[发明专利]MAPK-ERK1/2信号通路抑制剂在制备去除或抑制肿瘤细胞中双微体药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种能够去除或抑制肿瘤细胞中双微体的药物，特别涉及一种能够去除或抑制MAPK-ERK1/2信号转导通路持续激活的恶性肿瘤细胞中双微体的药物。属于肿瘤生物治疗技术领域。

背景技术

双微体（double minutes或double minute chromosomes，DMs）是基因扩增的主要细胞遗传学标志，为细胞中位于染色体外、小的、成对存在的无中心粒的染色质小体，是染色体外遗传单位的一种主要存在形式。

1962年首次在一些恶性肿瘤细胞和渗出液及肺癌胸水的转移细胞中发现这种染色体外的微体。目前已在白血病、恶性淋巴瘤等多种血液系统肿瘤，和肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌及儿童神经母细胞瘤等实体性肿瘤中都可检测到双微体，双微体是恶性肿瘤基因扩增的主要的细胞遗传学标记。不同类型的肿瘤细胞中双微体具有较高的异质性，携带基因扩增使细胞具有选择优势，在各自不同的肿瘤中发挥抗凋亡、促进肿瘤细胞生长等作用。在肿瘤演进的晚期有重要作用，与各种癌症病人的不良预后及耐药性密切相关。

肿瘤细胞常表现出细胞信号转导通路异常调节，而双微体的形成也是肿瘤细胞内外信号转导通路异常调节的表现形式。细胞内外信号转导通路中丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族在肿瘤中表现出各种异常尤为突出。MAPKs信号转导通路中癌性突变最经常影响到的是ERK1/2通路，在大约1/3的人类癌症中都出现ERK1/2通路异常调节，关系肿瘤表型的多个方面。

1983年SNAPKAM.R.等首次发现低浓度的羟基脲（HU）可以诱导双微体丢失，减少携带的DHFR基因的扩增拷贝数，降低肿瘤的恶性表型；至今Von HoffD.D.、Raymond E.、Guan X.、Shimizu N.和Prochazka P.等分别在研究中证实双微体会在选择压力下缓慢丢失。从肿瘤细胞中消除双微体上扩增的癌基因和耐药基因，降低其致癌性或恢复细胞对药物的敏感性，去除双微体是治疗以基因扩增为标志的疾病的可行途径。不足之处是在临床实际中也会将羟基脲应用于肿瘤治疗，但对肿瘤并没有较强的特异性，羟基脲半衰期短，高剂量，易产生快速耐受性。

针对肿瘤的特点进行特异性治疗可以提高肿瘤治疗的敏感性和特异性，有的放矢，由于某些肿瘤细胞可检测到双微体的形成和MAPK-ERK1/2信号转导通路异常激活，针对这一特点对肿瘤细胞双微体形成密切相关的重要靶点进行干预，通过减少肿瘤细胞中双微体数目，从而控制肿瘤细胞的演进，针对肿瘤细胞中双微体的靶向性治疗将会成为一种新的肿瘤治疗策略。

发明内容

本发明的目的在于针对目前肿瘤治疗的效果欠佳，进而提供一种针对含有双微体的肿瘤的靶向生物治疗策略，可以特异性的针对MAPK-ERK1/2信号转导通路异常而出现ERK1/2蛋白激酶持续磷酸化的含有双微体的肿瘤类型。

本发明人以研究发现的恶性肿瘤细胞中双微体与ERK1/2蛋白激酶活性存在密切关系为理论依据，通过研究发现，MAPK-ERK1/2信号转导通路抑制剂能够去除或抑制肿瘤细胞中双微体。

因此，本发明提出了MAPK-ERK1/2信号转导通路抑制剂在制备去除或抑制肿瘤细胞中双微体药物中的应用。

在本发明中，优选的，所述的肿瘤细胞为MAPK-ERK1/2信号转导通路持续激活的恶性肿瘤细胞。

在本发明中，优选的，所述的MAPK-ERK1/2信号转导通路抑制剂为U0126（1,4-Diamino-2,3-dicyano-1,4-bis(o-aminophenylmercapto)butadiene，1,4-二氨基-2,3-二氰基-1,4-双(邻氨基苯巯基)丁二烯），其化学结构式如式I所示。或PD 98059（2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-one，2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮），其化学结构式如式II所示。

以上所述的抑制剂可购自德国Calbiochem公司（U0126，货号#662005；PD 98059货号#513000）。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

1、检测恶性肿瘤细胞的细胞遗传学特征