[发明专利]一种注射用氯解磷定的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用氯解磷定的制备工艺，属于医用药品领域。 

背景技术

1、氯解磷定注射液属于国家基本药物，性状为无色或微黄色的澄明液体，对急性有机磷杀虫剂抑制的胆碱酯酶活力有不同程度的复活作用，用于解救多种有机磷酸酯类杀虫剂的中毒。但对马拉硫磷、敌百虫、敌敌畏、乐果、甲氟磷（dimefox）、丙胺氟磷（mipafox）和八甲磷(schradan)等的中毒效果较差；对氨基甲酸酯杀虫剂所抑制的胆碱酯酶无复活作用。

2、氯解磷定注射液原有执行标准为中华人民共和国部颁标准二部第五册，标准中没有收栽有关物质和细菌内毒素检查项目。

3、2012年9月30日国家食品药品监督管理局下发通知，为保证临床应用安全有效、质量可控，国家食品药品监督管理局对氯解磷定注射液标准进行了修订，新的质量标准编号WS-10001(HD-1031)-2002-2011，修订标准自2011年12月30日执行，同时品种原标准停止使用。

4、对新旧质量标准进行了对比，发现，氯解磷定注射液的含量控制变更为95%-105%，增加了细菌内毒素和有关物质检测项目，其中有关物质项目规定供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（2.0%）。

5、通过多年生产经验和新质量标准出台后的试验，我们发现，氯解磷定注射液在高温灭菌或在有效期内存放后，会存在PH、含量下降和有关物质显著升高超出国家标准的情况，导致产品质量不符合国家质量标准。

6、为此，我们通过对氯解磷定注射液成品贮存条件进行筛选，发现氯解磷定注射液对温度特别敏感，选用冷藏的贮存条件效果最好，但是冷藏贮存只能够延缓氯解磷定注射液成品有关物质上升的速度，氯解磷定注射液在冷藏贮存10个月后也会出现成品有关物质升高超出国家标准。

7、我们还通过试验，对氯解磷定注射液生产工艺进行优化，通过无菌灌装工艺、降低配液注射用水温度、处方中添加抗氧剂、灌装后充氮气以及处方中增加化学稳定剂，发现都不能解决氯解磷定注射液贮存过程中有关物质升高的情况。

8、而氯解磷定原料在长期贮存中产品质量比较稳定，通过检测，发现氯解磷定原料在长期常温贮存中有关物质变化不大，其它理化指标也完全符合标准，说明氯解磷定作为固体形态贮存很稳定,而溶解在水溶液中不稳定，配制成的氯解磷定注射液容易出现氯解磷定分解和破坏的现象，导致产品有关物质不合格。

9、现在氯解磷定制剂取得国家批文的和在市场上销售都是注射液，没有注射用无菌粉剂，我们检索发现还没有单位或个人对注射用氯解磷定进行上述研究。因此我们进行相关研究，发现重结晶法可以有效降低氯解磷定生产过程中产生的有关物质的，无菌粉末分装制成注射用氯解磷定可使产品更稳定，其含量和有关物质均在较长时间内保持稳定。因此发明了注射用氯解磷定的制备工艺。

目前尚未发现有针对上述问题而提出的解决方案和文献报道。

发明内容

本发明旨在降低氯解磷定制剂中有关物质的量和解决氯解磷定注射液经高温灭菌或长期存放后，其有关物质升高、含量下降的问题。提供一种注射用氯解磷定的制备工艺。由该工艺方法得到的注射用氯解磷定产品的有关物质更低，含量和PH方面更为稳定，同时在长期存放过程中产品质量更容易得到保证。

本发明的具体技术方案如下：

将氯解磷定原料药溶解于适量注射用水中，加适量活性碳，加热，保温回流脱色，先粗滤脱碳，再用0.22μm的微孔滤膜过滤得到无菌澄明的溶液。

在无菌环境下，将上述氯解磷定无菌澄明的溶液进行结晶，控制药液温度在5℃-10℃，缓慢加入适量丙酮，恒温在5℃-10℃，静置结晶，将所得结晶过滤，洗涤，抽干，干燥。经测定水分、含量和无菌检查合格后，分装于灭菌的西林瓶中，加盖丁基胶塞，轧铝盖，即得。

一种注射用氯解磷定粉针剂的制备方法，包括下列步骤：

1、氯解磷定的重结晶法制备无菌粉末

取氯解磷定，加适量注射用水溶解，加入适量针用活性碳，搅拌溶解，加热，保温回流脱色，先粗滤脱碳，再用0.22μm的除菌过滤器除菌过滤。

在洁净区无菌环境下，将上述氯解磷定无菌澄明的溶液进行结晶，控制药液温度在5℃-10℃，缓慢加入适量丙酮，恒温在5℃-10℃，静置结晶，将所得结晶过滤，洗涤，抽干，干燥。经测定水分、含量和无菌检查合格后，封装，备用。得到一种有关物质低的氯解磷定无菌粉。

2、注射用氯解磷定的制备