[发明专利]制备吉非替尼的中间体及所述中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯胺基喹唑啉化合物的化学改进方法和中间体，具体的说涉及制备上述中间体的方法，以及利用上述中间体制备吉非替尼的方法。 

背景技术

4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，Gefitinib，商品名：易瑞沙，Iressa)是由Astra Zeneca 公司开发的一种新型抗肿瘤药物，是一种可口服的表皮生长因子（EGFR)酪氨酸激酶的选择性抑制剂，目前临床主要用于非小细胞肺癌的治疗。Iressa2002年7月5日首次于日本厚生省批准上市用于治疗不可手术或者晚期非小细胞肺癌（NSCLC)，2003年5月在美国和澳大利亚获准作为NSCLC的三线单一治疗药物，2003年中国抗癌协会肺癌专业委员会对不能手术的NSCLC的治疗指引中提出：Iressa推荐用于治疗局部晚期或远处转移的非小细胞肺癌含铂类方案及Docetaxel化疗失败的病人。2005年2月25日经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准正式在中国上市（商品通用名：吉非替尼），用于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。其化学结构如下： 

                   。

  

目前吉非替尼的制备方法主要有以下几种：

方法一、Astra Zeneca公司的专利报道(WO 9633980，EP 0566226，CN96193526)的合成路线如下：

该路线以6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮为原料，用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱掉6位甲基，乙酰化保护再将喹唑啉酮氯代得到4-氯喹唑啉，经氨解、脱保护，最后和卤代-3-吗啡啉基丙烷反应得到吉非替尼。此路线原料昂贵且选择性脱甲基收率低，要使用大量的甲磺酸和L-蛋氨酸来脱甲基，环境污染大，反应的总收率较低。

方法二、Astra Zeneca公司对公司原合成方法进行了改进，并2003年在中国申请专利，2009年获得审批通过，其公开号为CN101348471A。其具体合成路线如下： 

     此路线以市面易购的异香兰素为原料，先将醛基转化为氰基，然后烃基化、硝化、还原、水解、环合、氯代，最后与3-氯-4-氟苯胺氨解得到吉非替尼，是一条比较适合工业的合成路线，但N-(3-氯丙基)吗啉市售的较贵需合成，首先烃基化需消耗4-(3-氯丙基)吗啉较多，提高了成本。

方法三、 沈阳药科大学的袁立等2005年2月在中国药物化学杂志上报道了以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料的合成路线。 其合成路线如下： 

该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，先烃基化、硝化、还原、环合、氯代、与3-氯-4-氟苯胺氨解后和吗啉反应得到吉非替尼。此路线合成方法简便，收率较高，并极大的降低了吗啉的使用量，但使用1,3二卤烷烃进行烃基化反应时，容易产生异构体，并最终影响吉非替尼的品质。 

方法四、CN101148439报道了利用3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料的合成路线： 

此方法兼顾了方法二和方法三的优点，合成方法简捷，收率较高，但该方法也存在方法二的缺陷。

发明内容

技术问题：CN101348471 和CN101148439公布的两种方法各有优势，但存在相同的缺陷，使用N-（3-氯丙基）吗啉作为酚羟基的烷烃化试剂，市售的该试剂价格较贵，且在生产过程中的用量较大，提高了成本。本发明致力于解决这个缺陷，并提供发明了制备吉非替尼新路线，特别是一些新型中间体都是之前文献未曾报道过的。在实际的合成过程中，本发明可以获得高品质和高收率的最终产物。 

技术方案：

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本发明的特点在于提供了制备式的7-甲氧基-6-(3-羟基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的方法，包括： 

(a) 使式化合物，其中R₁为氰基、COOH, COOMe，与式的3-取代丙醇衍生物进行偶联反应以产生式的化合物，其中R₂为卤素、OMs、OTs。本发明中使用2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，但不限于甲酯。

(b) 对式化合物硝化得到式的化合物，其中R₁具有上述定义。 

(c) 还原式的化合物，得到式化合物，其中R₁具有上述定义。