[发明专利]抗微生物的装置和组合物

说明书

本申请是申请日为2005年8月1日、发明名称为“抗微生物的装置和组合物”的中国专利申请200580028750.9的分案申请。

相关申请

本申请要求提交于2004年7月30日的美国临时专利申请号60/592,535的优先权，将其全部内容并入本文。

发明领域

本发明涉及抗微生物的装置和组合物，其包含金属化合物诸如银。具体而言，可以将所述方法和装置用在其中抗微生物的环境是有用的应用中。

发明背景

已知银具有广谱的抗微生物的活性并且被结合在广泛种类的医用护理产品诸如敷料，水凝胶，水状胶体，泡沫，乳膏剂，凝胶，洗剂，导管，缝线，绷带和定位装置中。即使没有特别指出，从古地中海和亚洲文化时代已经了解并应用银的抗微生物性质。可参考应用银容器来在贮存过程中防止水的腐败，和将银箔或板用在创伤和骨折的处理中。

Von Nageli首次系统研究了金属包括银对细菌和其它生命形式的致死作用，并为该现象创造了术语“微量作用”(C.Von Nageli,Denkschriften der Schweiz Naturforsch.Ges.,Vol.33,pp 1(1893))。一般而言，将微量作用限制于其中金属离子浓度的量级低于将对患者组织有害的量级数个量级等级的溶液。对银而言，该值是约10^-6到10^-9摩尔。

可将银离子浓度维持在至少10^-9摩尔的银化合物可以发挥作为抗菌剂的功能。大部分已知的银盐是难溶的，即具有非常低的溶解度积K_sp，因此溶液中的银离子浓度通常非常低。硝酸银是例外，其在所有的浓度都彻底离子化，但是易于通过表面接触溶液的钝化损失银离子。尽管由于银盐的低溶解度其在水中缓慢溶解，因为银的不利的性质，不是所有的银化合物都可以用作抗菌剂。这些包括短的半衰期，银被蛋白质或具有硫醇基团的化合物迅速失活，和光或热介导的变色。

银的抗微生物活性和作用在Russell和Hugo(Prog.Medicinal Chemistry,Vol.31,pp 351(1994))中进行了综述。认为银对微生物的致死活性是由于银对微生物细胞的多位点攻击。银离子对硫醇、氨基和羧基基团和寡核苷酸基质具有高亲和性并且不可逆地结合于这些基团，破坏细胞正常的生长周期并杀死它们。因为银靶向细胞上的多位点的能力，因此微生物几乎不可能发展对于银的抗性。因此，发现银被广泛用作杀菌剂。随着近年来抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和抗万古霉素的粪肠球菌(Enterococcus faecium)的出现，越来越多的注意被转移到将银用作更有效和可靠的抗菌剂上。

已经发现许多银化合物是有用的。将硝酸银用在滴眼剂中以治疗新生儿眼感染。将以棒状物形式存在的硝酸银用于治疗疣，并将洗剂形式的硝酸银用于治疗病变。将硝酸银和氨组合用作抗微生物的牙齿保护剂。已经发现一些其它的银盐诸如乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苦味酸盐和亚甲基二萘磺酸盐在不同治疗性组合物-用于创伤的洗眼剂、撒粉中的应用，在收敛剂和杀菌剂中的应用，在治疗阴道毛滴虫病和念珠菌病中的应用，和在治疗烧伤，曲张溃疡和压痛中的应用。还将银蛋白复合物广泛用在制剂诸如乳膏剂、洗剂和软膏剂中。以乳膏剂和洗剂的形式，已经成功将磺胺类衍生物，磺胺嘧啶银用在烧伤和急性和慢性创伤的治疗中。但是，有报道在医院环境中的微生物发展了对磺胺嘧啶的抗性，因此限制了其广泛应用。

要想在商业上成功，含银的医用装置必须符合与其它的抗微生物医用装置相同的要求。含银的装置必须维持相同的美学外观和感觉并在更长的时期内提供抗微生物的功能。不幸的是，大多数目前可获得的结合银化合物的装置仅能满足一定程度的要求，即它们能在持续基础上提供抗微生物的活性但是它们随时间流逝发生变色。一些装置能够满足这两个要求但是在有效浓度上不是生物兼容的。

含银的医用装置易于由光和热诱导变色。接触身体部分或皮肤的这些产物经常导致不需要的染色。最糟的是，重复的染色会导致永久性的变色，一种已知为银质沉着病的疾病。这些产物的光和热不稳定性还可以导致在制备和保存限期储存中的可靠性问题。已经作出各种努力尝试克服这些问题，但是由于毒性，持续的光敏感性或其它问题，它们都不成功。

尽管存在各种方法可以成功地在一定程度上将光稳定性赋予一些产物，但是大多数方法不能广泛应用。具有良好光稳定性的银化合物不一定具有良好的热稳定性，而因为在制备、干燥步骤或无菌操作中可能包括高温，这一点经常是有用的。