[发明专利]一种防治胰岛素抵抗及其相关疾病的新靶标

说明书

技术领域

本发明属于生物技术和制药学领域；更具体地，本发明涉及一种防治胰岛素抵抗及其相关疾病的新靶标。

背景技术

胰岛素抵抗是指血液循环中的胰岛素对于脂肪，肝脏，肌肉中糖脂代谢调控能力的下降。胰岛素抵抗(胰岛素不敏感)已成为对公众健康最严重的威胁之一。它导致机体葡萄糖动态平衡的失调并与葡萄糖不耐性、肥胖、脂代谢紊乱、高血压以及心血管疾病有着密切的联系。胰岛素抵抗发生后，机体为补偿胰岛素敏感性的下降而非正常的产生大量的胰岛素，直接导致血液循环中高胰岛素症状。胰岛素抵抗发展的最终结果是糖尿病的发生。

目前，全球糖尿病患者呈现越来越多的趋势，其中90%患者为2型糖尿病。2型糖尿病的主要特征是发生胰岛素抵抗，具体表现为肌肉和脂肪组织的葡萄糖吸收减少，肝脏中糖原分解增加。胰岛素抵抗是非酒精性脂肪肝发生的主要原因之一，并且可能进一步导致更严重的肝脏疾病发生，甚至肝癌。

胰岛素抵抗产生的原因是胰岛素受体对胰岛素刺激响应的下降。通常状态下，血液循环中的胰岛素被脂肪，肝脏，肌肉细胞表面的胰岛素受体识别，胰岛素受体被激活后磷酸化胰岛素受体底物蛋白(IRS proteins)，胰岛素受体底物蛋白的磷酸化进一步介导下游PI3K信号通路的激活。PI3K信号通路介导了胰岛素主要的代谢功能。

胰岛素信号通路是一个复杂并受高度精确调控的信号网络。在此通路中，PI3K能磷酸化PI4,5-P2产生Akt和PDKs的膜锚定分子PI3,4,5-P3。Akt一旦迁移到膜上，就会被PDKs磷酸化并激活。活化的Akt依次磷酸化下游的激酶和转录因子，从而介导大多数的胰岛素代谢活动。胰岛素信号通路中诸如Akt等关键蛋白的缺陷都将导致严重的胰岛素抵抗。Akt基因敲除或激酶活性的丧失都直接导致胰岛素抵抗。

机体不同组织分泌的激素，例如瘦素，脂联素，在调节胰岛素敏感性过程中起着非常重要的作用。因为激素主要是通过结合其在细胞表面的受体来发挥作用，所以激素受体是决定最终特异生理反应的关键因子。

催乳素是主要由垂体前叶分泌的激素，但是，其受体催乳素受体对胰岛素敏感性的调节作用并不清楚。

发明内容

本发明的目的在于提供一种防治胰岛素抵抗及其相关疾病的新靶标。

在本发明的第一方面，提供一种催乳素受体或其上调剂的用途，用于制备增加胰岛素敏感性的组合物。

在一个优选例中，所述的催乳素受体是：(a)GenBank登录号：NP 000940.1所示氨基酸序列的多肽；或(b)由(a)多肽的氨基酸序列经过取代、缺失或添加一个或几个(如1-20个，较佳地1-10个，更佳地1-5个)氨基酸且具有(a)多肽功能的由(a)衍生的多肽；或(c)与(a)多肽的氨基酸序列同源性高于80%(较佳地高于90%，更佳地高于95%，更佳地高于98%)且具有(a)多肽功能的由(a)衍生的多肽。

在另一优选例中，所述的组合物用于预防、缓解或治疗胰岛素抵抗或胰岛素抵抗相关疾病。

在另一优选例中，所述的胰岛素抵抗或胰岛素抵抗相关疾病包括(但不限于)：糖尿病(较佳地为2型糖尿病)，高血压，脂代谢紊乱，心血管疾病，肥胖，高胰岛素症，高尿酸症，或葡萄糖不耐性。

在另一优选例中，所述的组合物还用于：

增加胰岛素受体(IR)或AKT磷酸化水平；或

增加葡萄糖耐受和清除能力。

在另一优选例中，所述的催乳素受体的上调剂选自(但不限于)：包含编码催乳素受体的多聚核苷酸及与之操作性相连的表达调控序列的表达载体(较佳地，为pCMV-HA，该表达载体能用于转化细胞并表达催乳素受体)；或亮氨酸缺乏的组合物(如食品、饮料、保健品、药品)。

在另一优选例中，所述的表达载体为质粒载体。

在另一优选例中，所述的表达载体为病毒载体。

在另一优选例中，所述的病毒载体选自下组：逆转录酶病毒，腺病毒，疱疹病毒或牛痘病毒。

在本发明的另一方面，提供催乳素受体的用途，用于作为筛选增加胰岛素敏感性的药物的靶标。

在本发明的另一方面，提供一种筛选用于增加胰岛素敏感性的潜在物质的方法，所述的方法包括：

(1)将候选物质与包含(如表达)催乳素受体的体系接触；

(2)检测候选物质对催乳素受体的影响；

若所述候选物质可提高催乳素受体的表达或活性，则表明该候选物质是可用于增加胰岛素敏感性的潜在物质。