[发明专利]一类2，5-二取代苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类2，5-二取代苯磺酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途，该类化合物可作为CCR6拮抗剂，用于制备治疗由CCR6介导的疾病的药物。

背景技术

趋化因子受体CCR6是一个七次跨膜的G蛋白偶联受体，主要表达于T细胞、B细胞亚群和树突细胞等，CCL20是其惟一的配体。CCL20即巨噬细胞炎症蛋白3(macrophage inflammatory protein 3，MIP-3α)，主要表达于肝脏、胚胎、肺、皮肤、淋巴结以及外周血淋巴细胞。由于其表达的广泛性，因此参与了众多疾病的发生过程，如肠炎，银屑病，类风湿性关节炎及多发性硬化症等自身免疫性疾病。

CCL20与CCR6间的相互作用在肠道炎症的形成中发挥重要作用。肠上皮细胞上表达的CCL20可与T细胞表面的CCR6结合活化、趋化T细胞向肠部迁移，促进炎性细胞因子和炎症介质释放。而炎性细胞因子又进一步使趋化因子及其受体表达上调，加重炎症，产生恶性循环。炎症区域产生的趋化因子对淋巴细胞的活化、趋化作用是引起组织病理损伤的基础。因此，阻断CCL20/CCR6信号途径可能使黏膜炎症得以减轻。Varona等（Varona R，Cadenas V，Flores J，et al．CCR6 has a nonredundant role in the development of inflammatory bowel disease.Eur J Immunol,2003,33(10):2937-2946.）发现，CCR6缺失可改变肠黏膜的白细胞内稳态和细胞因子环境，使三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的小鼠结肠炎症减轻．提示CCL20/CCR6在体内肠道免疫反应中起关键作用。Katchar等（Katchar K,Kelly C P，Keates S,et al.MIP-3alpha neutralizing monocloual antibody protects against TNBS induced colonic injury and inflammation in mice.Am J Physiol Gastrointest Liver Physicl,2007,292(5):G1263-G1271.）的研究显示，在TNBS诱导的小鼠结肠炎中，结肠组织CCL20蛋白水平明显上调，并伴有黏膜固有层CCR6阳性CD4⁺T细胞和CD8⁺T细胞比例上升；而以CCL20单抗(1mg/kg)阻断CCL20的生物学活性，可显著减轻TNBS诱导的结肠损伤和T细胞募集。这些结果提示通过阻断CCL20/CCR6的信号通路可有效治疗小鼠实验性结肠炎。

肝脏炎症时，外周血T淋巴细胞激活，激活的T细胞表达CCR6后便获得了向炎症部位迁移的能力。在MIP-3a/CCR6相互作用下，这些激活的T淋巴细胞向肝脏内迁移，介导肝脏局部免疫，参与病毒清除，可能同时也带来了免疫病理反应。研究发现，慢性HCV感染者CCR6的表达较正常人明显升高，肝功能异常者CCR6的表达低于肝功能正常者。提示慢性HCV感染者外周淋巴细胞被激活，部分激活的效应性T细胞在CCR6介导下迁移至肝脏，引起局部免疫。