[发明专利]一种制备(2R)-2-丙基辛酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备(2R)-2-丙基辛酸的方法，尤其是用手性噁唑烷-2-苯亚胺作为手性辅助试剂诱导不对称烷基化反应合成(2R)-2-丙基辛酸的方法。

以此方法制备的具有光学活性的(2R)-2-丙基辛酸可用作药物。

背景技术

手性药物对映体在生理过程中的不同作用越来越被人们认识，许多手性药物的有效成分只是对映体中的一种，而另外的对映体则是无效或者有毒的。因而，为了开发安全的药物，就需要使用具有光学活性的化合物来代替外消旋物，并且要求光学纯度几乎是100%。不对称合成是获得具有光学活性手性物质的重要方法之一，大量的不对称合成方法在工业生产中的广泛使用，极大地促进了制药工业的发展。

利用手性辅助试剂进行不对称合成是一种重要的不对称合成方法。其作用原理是首先将具有手性的手性辅助试剂和非手性物质通过化学键连接起来，然后诱导不对称反应，利用手性辅助试剂的空间位阻诱导产生新的手性中心，最后再把手性辅助试剂解脱下来，得到新的手性产物。手性噁唑烷-2-苯亚胺是一类新型的手性辅助试剂，诱导不对称烷基化反应，显示良好的不对称诱导效果，具有很好的化学产率。

(2R)-2-丙基辛酸可用作药物，例如：在JP-A-7-316092(EP632008)的实例7（33）中描述了作为治疗或预防由于星形细胞的功能反常而引起的神经变性疾病的药剂为(2R)-2-丙基辛酸的外消旋体。进一步研究发现，具有光学活性的R-构型的化合物表现出强烈的药效，而且毒性较小。因此，后来又进行了各种研究以摸索出一种可以有效地获取具有光学活性的R构型化合物的方法。

 (2R)-2-丙基辛酸的合成方法主要有手性拆分法和不对称合成法。例如在JP-A-8-291106 、JP-7-98328中，利用具有光学活性的胺对外消旋的2-(2-丙炔基)辛酸进行光学拆分得到具有光学活性的盐，所得到的盐用酸处理从而得到具有光学活性的(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸，然后再进行催化还原反应得到所需产物。手性拆分法需要拆分5次才能得到光学纯度为90%ee的产物，产率很低。

此外，在WO9958513、EP1078921、US6333415、EP1153910、 WO0048982、WO0351852、CN00804013.3中，通过催化还原(2S)-2-(2-丙烯基)辛酸或(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸来制备(2R)-2-丙基辛酸。在上述说明书中，(2S)-2-(2-丙烯基)辛酸或(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸通过樟脑磺内酰胺或手性噁唑烷酮手性辅助试剂诱导不对称烷基化反应后解脱手性辅助试剂得到，此过程中昂贵的手性辅助试剂不能回收再利用，且催化还原反应会导致消旋化，不可避免地产生少量S构型的副产物。

在本发明中，我们用廉价易得的手性噁唑烷-2-苯亚胺作为手性辅助试剂与碘丙烷进行不对称烷基化反应，解脱手性辅助试剂后得到具有光学活性的(2R)-2-丙基辛酸，不需进一步的催化还原步骤，同时实现了手性辅助试剂的回收循环使用。

 

发明内容

本发明的目的在于，提供一种制备(2R)-2-丙基辛酸的方法，该方法为手性辅助试剂诱导的不对称合成，反应路线可行，后处理简单，手性辅助试剂可回收循环使用，不需催化还原步骤，避免产物消旋化。

本发明提供的技术方案是，一种制备(2R)-2-丙基辛酸（化合物1）的方法，该方法包括以下步骤：

第一步：在有机溶剂中，(4R)-苄基-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺（化合物2）在三乙胺和4-二甲氨基吡啶作用下，与辛酰氯反应得到(4R)-苄基-N-辛酰基-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺（化合物3），反应温度为0～25℃，反应时间为0.5～2h，上述化合物的摩尔比为化合物2：三乙胺：4-二甲氨基吡啶：辛酰氯=1：1～1.5：0.1～0.3：1～1.5；

    第二步：在有机溶剂中，化合物3在有机碱作用下，与碘丙烷反应得到(2’R, 4R)-苄基-N-(2-丙基辛酰基)-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺（化合物4），反应温度为-78～0℃，反应时间为2～5h，上述化合物的摩尔比为化合物3: 有机碱：碘丙烷=1：1～1.5：2～4；