[发明专利]一种含他汀类药物和多不饱和脂肪酸的药物组合物及其用途

说明书

 

技术领域

本发明涉及一种包含他汀类以及多不饱和脂肪酸类物质的用于治疗乙型肝炎病毒感染的组合物，及其在制备治疗乙型肝炎病毒感染所致的肝炎、肝癌、肝硬化等疾病的药物中的应用，属于医药领域。

背景技术

目前，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）是指引起人类急、慢性肝炎的DNA病毒，也称丹氏颗粒(Dane，属嗜肝DNA 病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。我国的乙肝病毒感染率约60%~70%；乙肝表面抗原携带率约占总人口的7.18%，以此计算，全国约有9300万人携带乙肝病毒，其中乙肝患者大约有3000万。HBV是致肝癌的重要因子，约80%~90%的肝癌都有HBV背景。研究发现，有20年HBV感染史者，约有5%~10%的发生癌变，癌变的原因是HBV的x基因整合到肝细胞基因上，发生了突变，导致肝癌。肝癌/肝细胞癌（hepatic cellular cancer，HCC）是目前世界上最普遍的癌症之一，每年的发病率超过50万，而且在许多国家这一发病率还正处于上升的趋势。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有52万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌，据统计，全球53%的HCC病例都与HBV相关，乙肝表面抗原（HBsAg）携带者患肝癌的风险比非感染者高200倍。尽管HBV在宿主细胞内复制与装配过程逐步被阐明，但是对HBV与宿主细胞蛋白质的相互作用机制、HBV侵染宿主细胞的受体、HBV出芽机制等问题的认识仍然非常有限，现行HBV抗病毒治疗效果不尽理想，迫切需要寻找抗HBV的新药靶点。

病毒通过不同的方式进入宿主细胞，包括注射式侵入、细胞内吞、膜融合等。研究发现HBV是经细胞内吞的形式进入细胞，这种方式既可避免免疫监测，同时也是一种节省能量的方式。HBV经内吞方式进入细胞属于依赖胆固醇的病毒入胞途径又叫依赖脂筏的入胞途径；同时，研究发现HBV病毒是在脂筏中组装并完成出芽。因此，肝细胞膜中脂质水平在HBV生命周期及感染所致疾病的发生发展等多个阶段发挥关键作用。

他汀类药物竞争性地抑制肝细胞内三羟三甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶的活性，降低内源性胆固醇的生物合成，使正常和升高的低密度脂蛋白（LDL-C）水平降低。低密度脂蛋白（LDL）由极低密度脂蛋白（VLDL）生成，主要通过与LDL受体结合代谢。他汀类降低LDL作用机制在于降低VLDL和VLDL残基胆固醇浓度和LDL受体的诱导作用，从而导致LDL-C的产生减少和/或分解代谢增加，是体循环中的LDL、VLDL和VLDL残基的清除增加，因此能显著降低血清胆固醇，中度降低甘油三酯，并且升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。现已广泛应用于治疗高胆固醇血症。

多不饱和脂肪酸（PUFA）包括二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、二十二碳五烯酸（DPA）、花生四烯酸（AA）、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸。目前研究其作用主要包括：①对细胞膜的影响：脂肪酸是磷脂的组成成分，细胞内脂肪酸库可以影响细胞膜磷脂中脂肪酸的饱和度和细胞膜的流动性；②抑制DNA合成：多不饱和脂肪酸可以通过抑制DNA合成而直接发挥抗肿瘤作用；③脂质的过氧化：不饱和脂肪酸能抑制细胞脂质过氧化的水平；④调节机体免疫功能，多不饱和脂肪酸能增强NK细胞活性和T细胞功能及巨噬细胞的吞噬功能。PUFA具有降血脂、调节血压、抑制血小板聚集、抗凝、调节前列腺素代谢、降低白三烯抗炎等作用,在防治冠心病、延缓动脉粥状硬化方面,有特殊的临床意义和实用价值。

本发明人通过长期的研究，意外地发现，当他汀类药物，当与多不饱和脂肪酸类物质联合使用时，通过调节细胞膜中脂质含量而发挥抗HBV病毒作用，其相对于仅仅包括他汀类药物的组合物相比，该组合物的抗病毒效力协同地增大，以防止和治疗乙型肝炎病毒的感染，并对于进一步治疗HBV感染所致的肝炎、肝硬化、肝癌等相关疾病具有显著作用和重要意义。

本发明人已经惊人地发现，通过任何给药途径，以规定剂量给予患者与多不饱和脂肪酸类药物联合的他汀类药物或其药用盐，将赋予对乙型肝炎病毒的攻击作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种包含他汀类药物和多不饱和脂肪酸的组合物，用于乙型肝炎病毒感染所致的原发性肝癌、急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎、肝硬化疾病的治疗。