[发明专利]IL-1β化合物的新用途

说明书

本申请为2006年10月24日提交的、发明名称为“IL-1β化合物的新用途”的PCT申请PCT/US2006/041479的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2008年4月22日，申请号为200680039395.X。

技术领域

本发明涉及IL-1β-配体/IL-1受体的阻断性化合物（文中称作“IL-1β化合物”）在治疗和/或预防自身炎症综合征如幼年型类风湿关节炎或成人类风湿关节炎综合征中的新用途，所述化合物例如阻断IL-1β配体-IL-1受体相互作用的小分子化合物、IL-1β的抗体或IL-1受体的抗体，例如本文所述的IL-1β结合分子，例如本文所公开的抗体，例如结合IL-1β的化合物或结合IL-1受体的化合物，和/或降低IL-1β配体或IL-1受体的蛋白水平的RNA化合物；本发明还涉及治疗和/或预防哺乳动物尤其是人类的自身炎症综合征如幼年型类风湿关节炎或成人类风湿关节炎综合征的方法。

背景技术

白介素-1β（IL-1β与白介素-1β在本文中具有相同的含义）是介导多种免疫与炎症应答的有效的免疫调节物。IL-1β的产生不当或过多与多种疾病和病症的病理相关，例如败血症、感染性或内毒素性休克、过敏、哮喘、骨质丢失、缺血、中风、类风湿关节炎及其它炎症性疾病。已经提出将IL-1β抗体用于治疗IL-1介导的疾病和紊乱；参见如WO 95/01997及其前言中的讨论以及WO 02/16436，其内容引入本文用作参考。

发明内容

根据本发明，令人惊异地发现IL-1β化合物在预防和治疗例如哺乳动物特别是人类的自身炎症综合征中有效。本发明所述的自身炎症综合征是指，例如但不仅限于一组遗传性疾病，其特征在于反复发作的炎症反应；其与自身免疫性疾病的不同之处在于没有高效价的自身抗体或抗原特异性的T细胞。此外，本发明所述的自身炎症综合征表现出IL-1β分泌增加（热蛋白（Pyrin）负调控作用丧失，其似乎在所述疾病中发生了突变）、NFκB的活化及白细胞的凋亡受损。本发明所述的自身炎症综合征是指Muckle-Wells综合征（MWS）、家族性寒冷性自身炎症综合征（FCAS）、新生儿多系统炎症综合征（NOMID）、慢性幼儿神经皮肤关节综合征（CINCA）、家族性地中海热（FMF）和/或某种类型的幼年型类风湿关节炎如全身型特发性幼年型类风湿关节炎（SOIJA）和/或某种类型的成人类风湿关节炎。IL-1β化合物优选用于预防和治疗幼年型类风湿关节炎和成人类风湿关节炎和/或Muckle-Wells综合征。

根据本发明的特别发现，提供了以下的实施方案：

本发明涉及用于预防和治疗哺乳动物包括人类的自身炎症综合征的组合物及方法。因此，IL-1β化合物也可用于制备治疗自身炎症综合征的药物和药剂。在具体方面，此类药物和药剂包括治疗有效剂量的IL-1β化合物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案，提供了抗体在预防和/或治疗幼年型类风湿关节炎或成人类风湿关节炎综合征和/或其他自身炎症综合征和/或Muckle-Wells综合征中的用途，所述抗体特异性地结合于任何上述或下述的多肽，例如IL-1β配体或IL-1β受体，优选IL-1β配体。该抗体任选地为单克隆抗体、人源化抗体、抗体片段或单链抗体。本发明的某一方面涉及结合IL-1β配体的分离的抗体。另一方面，所述抗体抑制或中和IL-1β配体的活性（拮抗性抗体）。另一方面，所述抗体为单克隆抗体，其具有人源或非人源的互补性决定区（CDR）残基和人的骨架区（FR）残基。可以标记抗体，并将其固定于固体支持物上。另一方面，所述抗体为抗体片段、单克隆抗体、单链抗体或抗独特型抗体。在另一个实施方案中，本发明提供了包含抗IL-1β配体或IL-1β受体的抗体、优选抗IL-1β配体抗体与药学上可接受的载体的组合物。该组合物一方面包括治疗有效量的抗体。该组合物优选为无菌。可以以液体药物制剂的形式施用该组合物，所述液体制剂可以进行防腐以增加其贮存稳定性。或者该抗体为单克隆抗体、抗体片段、人源化抗体或单链抗体。

本发明的另一个实施方案，提供了IL-1β化合物，如IL-1β抗体在预防和/或治疗幼年型类风湿关节炎或成人类风湿关节炎和/或其他自身炎症综合征和/或Muckle-Wells综合征中的用途，所述IL-1β化合物能够阻断体内的IL-1β正反馈环路。该正反馈在体内引起这些病人自身维持IL-1β的过量产生。