[发明专利]阻断H5N1禽流感病毒入侵的右旋棉酚氨基酸钠盐衍生物、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于有机药物化学领域，具体涉及一种阻断H₅N₁禽流感病毒入侵的右旋棉酚氨基酸钠盐衍生物，同时还涉及该右旋棉酚氨基酸钠盐衍生物的制备方法及其应用。

背景技术

禽流感是一种人禽共患的高致病性和高死亡率传染性疾病，如今，全世界正面临着禽流感大流行的危险，尤其要警惕禽流感病毒的抗原性变异，或它与目前人群中流行的A型禽流感病毒发生基因重配，形成重配株，而造成人类流感暴发。

禽流感虽然影响大，但抗禽流感病毒药物发展缓慢，品种较少。A型禽流感病毒已对金刚烷胺产生了耐药性，进口的达菲是目前国内外治疗禽流感唯一有效的药物，但国外已出现了达菲耐药性的报道。因此寻找结构新颖、新靶点和高效低毒的抗禽流感病毒药物显得尤为迫切。

棉酚是锦葵科植物棉花的根、茎和种子所含的一种黄色多元酚类化合物，是一对具有手性的阻旋型旋光异构体。到目前为止，仅有少量文献^[1-3]报道棉酚对某些流感病毒和副流感病毒有一定抑制作用。从结构上看，棉酚不同于目前临床使用的抗H₅N₁禽流感病毒药物，如金刚乙脘和达菲，具有新颖性，因此，棉酚对于解决禽流感病毒的耐药性是有帮助的。棉酚的甲酰基不是抗病毒活性的必需基团，但与棉酚的毒性有关，对其改造可降低毒性^[4]。

通过进一步研究，发明人发现不同光学活性的棉酚抗H5N1禽流感病毒活性有一定的差异，右旋棉酚抗H₅N₁禽流感病毒活性强于左旋棉酚，右旋棉酚(半数抑制浓度IC₅₀=0.97μg/ml，半数毒性浓度CC₅₀=1.83μg/ml）抗H₅N₁禽流感病毒活性大约是左旋棉酚(半数抑制浓度IC₅₀=1.74μg/ml，半数毒性浓度CC₅₀=18.32μg/ml）的2倍，超过阳性对照药金刚烷胺，但右旋棉酚的细胞毒性几乎是左旋棉酚的10倍，选择性指数不理想。

发明人曾采用氨基酸修饰棉酚制备了一系列棉酚氨基酸衍生物，其中一些化合物显示了较强的抗H₅N₁病毒活性^[5]。在前述工作基础上，为降低右旋棉酚毒性并增强其抗H₅N₁禽流感病毒活性，发明人进一步采用各种氨基酸修饰右旋棉酚，继而寻找抗H₅N₁禽流感病毒活性更强的新化合物，为寻找抗H₅N₁禽流感病毒新药提供新的思路。目前还没有关于右旋棉酚氨基酸钠盐衍生物抗H₅N₁禽流感病毒的研究报道。

文中涉及的参考文献如下：

[1]S.A.VIchkanova,L.V.Goryunova.Antibiotiki,1968,828.

[2]Baram,N.I.;Ismailov，A.I.;Ziyaev，Kh.L.;Rezhepov，K.Zh.Chem.Nat.Compd.2004,40,199-204.

[3]A.G.Rakhmanova,V.A.Isakov，Yu.I.Kiselev，E.V.Stepanova,V.V.Turtin.Interferon-92[Russian],S.V.Prozorovakii,ed.,Moscow(1992).

[4]Lin,T.S.;Schinazi,R.F.;Zhu,J.;Birks,E.;Carbone,R.;Si,Y.;Wu,K.;Huang,L.;Prusoff，W.H.Biochem.Pharmacol.1993,46,251-255.

[5]Jian Yang*,Fang Zhang,Jurong Li,Gang Chen,Shuwen Wu,Wenjie Ouyang,Wei Pan,Rui Yu,Jingxiang Yang,Po Tien*.Synthesis and antiviral activities of novel gossypol derivatives.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2012,22:1415–1420.

发明内容