[发明专利]3-酰胺基-1,2,4-苯并三嗪类在制备肿瘤增敏剂中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及3-酰胺基-1，2，4-苯并三嗪类衍生物肿瘤增敏剂，并提供了它们的制备方法及其在肿瘤放疗和化疗治疗中的增敏作用。 

发明背景 

肿瘤是一种严重危害人类健康的常见病、多发病，化疗是肿瘤的治疗主要的治疗手段之一。但在肿瘤治疗的治疗中，经常观察到在用药初期某些药物对肿瘤具有良好的效果，但随着治疗的进行，肿瘤细胞很快就产生了耐药性，从而导致治疗的失败。因此，目前为了抑制肿瘤细胞的耐药性，联合用药是重要的方法(Tsuruo T，Lida H，et al.circumvention of Vincristine and Adriamycin Resistance in Vitro and in Vivo by Calcium Influx Blockers[J].Cancer Res，1983，43：2905-2910.)。 

肿瘤放疗中的一个重要问题是如何提高瘤类乏氧细胞的放射敏感性。放射增敏作用指的是某些物质能增强射线对肿瘤内乏氧细胞的杀灭作用而对有氧的正常组织一般损伤较少，这些物质均称为放射增敏剂或肿瘤放疗增敏剂。肿瘤化疗增敏剂值是指在所用浓度或剂量下没有抗肿瘤作用或抗肿瘤作用很小，但能影响已有化疗药物的细胞毒性，从而可增加化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用或降低其对正常组织细胞毒性的一类药物(张志红，宋朝晖，等.肿瘤化疗增敏剂的研究进展[J].国际肿瘤学杂志2006，33(7)：506-508)。 

目前，苯并三嗪类替拉扎明(Tirapazamine)作为化疗增敏剂与顺铂合用正处于美国临床III期研究中，其也可用于放疗增敏治疗。替拉扎明的作用机制新颖，具有双重的作用机制：除具有以前研究较多的放化疗增敏剂的能提高组织内乏氧细胞对放射敏感性的作用外，同时又有生物还原作用，它可以在肿瘤乏氧区还原，转变成具有细胞毒性作用的代谢产物，大大提高对肿瘤细胞的杀灭作用，所以较之前的一些放化疗增敏剂具有更好的治疗效果。 

替拉扎明有较高的活性，在临床试验中显示了明显的治疗效果。为改善该类化合物的生物活性，降低毒副作用，本专利对苯并三嗪类化合物进行了结构改造，所获得化合物具有明显的放疗及化疗结果；这些化合物作为放化疗增敏剂除能提高肿瘤组织内乏氧细胞对射线敏感性的作用外，同时又有生物还原作用，可以在肿瘤的乏氧区还原，转变成具有细胞毒性作用的代谢产物，大大提高了对肿瘤细胞的杀灭作用。 

发明内容

本发明的目的在于提供具有肿瘤增敏作用的3-酰胺基-1，2，4-苯并三嗪类化合物，并对其进行放疗、化疗的增敏活性筛选，以期获得较好的肿瘤放疗及化疗增敏药物，用于克服在肿 瘤治疗过程中出现的耐药性，提高肿瘤放疗化疗的治疗效果。 

本发明的另一目的是提供制备这些化合物的方法。 

本发明的进一步目的是提供这些化合物在肿瘤化疗和放疗中的增敏作用。 

1、为解决上述问题，本发明采取如下技术方案： 

通式(I)的化合物及其药学上可接受的药用盐： 

其中R选自氢、C₁-C₁₂直链或支链烷基、含有1～10个碳原子的氯代烷基、取代或无取代的芳环或芳烷基。 

2、根据本发明，R选自甲基、乙基、2-氯乙基、丙基、3-氯丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、苯甲基、4-氯苯甲基。 

3、本发明部分优选的化合物如下： 

3-乙酰氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氮氧化物(I-1)； 

3-丁酰氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氮氧化物(I-2)； 

3-戊酰氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氮氧化物(I-3)； 

3-己酰氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氮氧化物(I-4)； 

3-庚酰氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氮氧化物(I-5)； 

3-辛酰氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氮氧化物(I-6)； 

3-壬酰氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氮氧化物(I-7)； 

3-癸酰氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氮氧化物(I-8)； 

3-苯乙酰氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氮氧化物(I-9)； 

3-(4-氯苯甲酰氨基)-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氮氧化物(I-10)； 

3-(4-氯丁酰氨基)-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氮氧化物(I-11)；