[发明专利]一种奥氮平的中间体及利用该中间体制备奥氮平的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种奥氮平的中间体：2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓，及其制备方法和利用该奥氮平的中间体制备奥氮平的方法。

背景技术

奥氮平属于新型非典型抗精神病药，作用于中枢神经系统，系噻吩苯二氮卓类五羟色胺/多巴胺拮抗剂。奥氮平的化学名称为：2-甲基-4-[4-甲基-1-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓，结构式如下：

中国专利CN201110149626.5公开了一种抗精神病药奥氮平的制备方法，该方法包括：以丙二腈、丙醛和硫在三乙胺存在下制得2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩，2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩在NaH作用下以四氢呋喃为溶剂，与邻氟硝基苯发生芳环上的亲核取代，制得2-(邻硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩，经氯化亚锡还原所得的苯胺与分子内的氰基环合，生成2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐，2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐与N-甲基哌嗪在DMSO和甲苯中缩合生成奥氮平。该方法反应条件复杂，高沸点溶剂难以除去，终产物中含有大量杂质，需反复重结晶，总收率不高。

中国专利CN200580039962.7和CN201110163529.1分别公开了一种制备N-脱甲基奥氮平的方法和一种奥氮平的制备方法，上述方法采用哌嗪或N-甲基哌嗪直接与2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐进行反应制备奥氮平，上述方法存在以下问题：

（1）哌嗪或N-甲基哌嗪直接与2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐反应困难，需要在较高的温度下，长时间回流反应制得，并且产物中杂质多，需要多次精制才能得到符合药学要求的奥氮平，收率低，工艺过程复杂。

（2）上述哌嗪或N-甲基哌嗪与2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐的反应中，胺基的交换反应是可逆反应，2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐不能与哌嗪或N-甲基哌嗪反应完全，为使奥氮平中残留的2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐符合要求，必须使哌嗪或N-甲基哌嗪的用量大为过量以促进反应进行（2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐与哌嗪或N-甲基哌嗪的摩尔比为1:10-20），但大为过量的哌嗪或N-甲基哌嗪使后处理变得困难，且造成了哌嗪或N-甲基哌嗪大量的浪费；另外，存在于奥氮平终产物中的2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓与奥氮平性质相似，精制时难以除尽，从而影响奥氮平药用的质量。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：针对于现有技术的不足，提供一种奥氮平的中间体及其制备方法，以及一种工艺过程简单，避免难以除去的杂质，收率高、纯度好的奥氮平的制备方法。

为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：提供一种奥氮平的中间体：2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓，结构式如式（Ⅱ）所示：

本发明还提供了一种奥氮平的中间体的制备方法，其特征在于，包括将结构式为式（Ⅲ）的化合物：2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐与氯化亚砜进行反应；

上述反应中，将2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐（Ⅲ）充分溶解于有机溶剂A中，再加入氯化亚砜，然后在40-80℃下反应3-12小时，减压蒸馏除去有机溶剂A和过量的氯化亚砜，即得奥氮平的中间体：2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓（Ⅱ）。

所述2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐（Ⅲ）与氯化亚砜的摩尔比为1：1-1：10。

所述有机溶剂A为三氯甲烷或二甲基甲酰胺。

本发明还提供了一种利用上述奥氮平的中间体制备奥氮平的方法，其特征在于，包括将奥氮平的中间体：2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓（Ⅱ）与N-甲基哌嗪进行反应；