[发明专利]一种预防和/或治疗疼痛的多肽及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种预防和/或治疗疼痛的多肽及其应用。

背景技术

正常状态下，伤害性刺激作用于机体引起的生理性痛可作为一种警告，引起机体产生一系列保护反应，以避免或减小伤害。然而在炎症和神经损伤等病理状态下，痛觉传递的效能可发生长时程增强，进而引发痛觉超敏（痛觉敏化）（hypersensitivity），临床表现即为长期剧烈的慢性痛^[1]。慢性病理性痛是临床上最常见的症状之一，除了引起机体的强烈不适，它更会对罹患人群的精神和心理产生不利的影响，而且已被看作为一种严重影响人们的日常工作、生活及生存质量的神经精神疾病。因此，对于慢性痛的研究和治疗有着重要的社会意义。然而由于慢性病理性痛的病因复杂，分子机制和病理生理过程未被完全了解，故而尚缺乏有效而特异的治疗手段。所以研究及阐明其发生、发展的分子机制，有助于为临床治疗疼痛提供新的思路和解决办法。

组织损伤及迁延不愈的炎症（如骨性关节炎、胰腺炎等）引起的炎症痛是一种最常见的慢性病理性痛。同其它类型的病理性痛一样，它的发病机制也被认为是外周（伤害性感受神经元）敏化和中枢（脊髓背角神经元）敏化^[2]。当发生炎症时，产生于外周的炎性介质作用于伤害性感受器（nociceptor）上的相应受体，通过一系列的细胞内机制，一方面使感受器对伤害性刺激的感受增强，另一方面降低感受器的感受阈值，使得正常情况下的非伤害性刺激也可激活伤害性感受器，最终使外周传入信息增强，这一过程也被称为“外周敏化”。持续的外周敏化可进一步引起脊髓背角神经元的兴奋性增加（中枢敏化）。最终，整个痛觉传导通路突触传递效能增强，引发炎性痛觉超敏（或称炎性痛觉敏化）。

从分子水平分析，外周和中枢敏化实际上就是痛觉传导通路神经元内相关受体和通道发生敏化的过程，而存在于伤害性感受神经元内介导热痛觉感受的瞬时受体电位香草酸亚型1(transient receptor potential vanilloid1,TRPV1，也称辣椒素受体，vanilloid receptor1,VR1)的发现和成功克隆极大地推动了炎性痛觉敏化的机制研究。

TRPV1是辣椒素的特异性受体，是一种高表达于外周伤害性感受中小直径神经元中的非选择性阳离子通道。它可被多种刺激激活（辣椒素类化合物，>43℃的热刺激，氢离子等）^[3]。在生理状态下，TRPV1是介导机体感受伤害性热刺激（>43℃）的主要受体^[4]；而在炎症状态下，TRPV1不仅可直接感受外环境的伤害性热刺激和炎症组织产生的氢离子的刺激，还可在多种外周炎性介质（如缓激肽、前列腺素E2、NGF及ATP等）的作用下发生敏化，而TRPV1的敏化更会增强其对热刺激和酸性刺激痛觉感受的传入，进而作为外周敏化的一个中心成份参与炎性热痛觉敏化的发生和维持^[5]。同时，在TRPV1基因敲除的小鼠上发现，TRPV1基因的敲除极大程度地抑制了炎性热痛觉敏化的发生^[4]。因此TRPV1的敏化被认为是介导炎性热痛觉敏化发生的关键步骤，研究其敏化发生的分子机制，为开发相应的TRPV1抑制药物提供重要的实验依据，已成为科学领域的研究热点。

发明内容

本发明的目的是提供一种预防和/或治疗疼痛的多肽及其应用。

本发明所提供的预防和/或治疗疼痛的多肽，是a）-d）中任一所示的多肽：

a）氨基酸序列如序列表中序列1第10-24位氨基酸残基所示的多肽；

b）氨基酸序列如序列表中序列1所示的多肽；

c）对a）所示的多肽进行如下突变得到的具有1）-3）中至少一种作用的衍生多肽：将序列表中序列1的第10-24位氨基酸残基中除序列1的第17位（苏氨酸）、第18位（脯氨酸）及第20位（赖氨酸）之外的氨基酸残基序列经过一至十个氨基酸残基的取代、缺失和/或添加；

d）对b）所示的多肽进行如下突变得到的具有所述1）-3）中至少一种作用的衍生多肽：将序列表中序列1的氨基酸残基中除第17位（苏氨酸）、第18位（脯氨酸）及第20位（赖氨酸）之外的氨基酸残基序列经过一至十个氨基酸残基的取代、缺失和/或添加；

所述1）-3）为：

1）预防和/或治疗疼痛；

2）降低神经元细胞膜上瞬时受体电位香草酸亚型1含量；

3）抑制瞬时受体电位香草酸亚型1膜转运功能。