[发明专利]用于治疗和预防疾病和疾病症状的氟代ω-羧芳基二苯基脲

说明书

本申请是2004年7月22日提交的申请号为PCT/US2004/023500、发明名称为“用于治疗和预防疾病和疾病症状的氟代ω-羧芳基二苯基脲”的国际申请的分案申请，所述国际申请于2006年1月23日进入中国国家阶段，其申请号为200480021091.1.

发明领域

本发明涉及新的化合物、包含所述化合物的药物组合物以及将所述化合物或组合物单独使用或与抗癌药物组合使用用于治疗由异常的VEGFR、PDGFR、raf、p38、和/或flt-3激酶信号介导的疾病和疾病症状。

发明背景

ras信号转导途径的激活意味着对细胞增殖、分化和转化具有深远影响的事件的级联反应。作为Ras下游效应子的Raf激酶是将这些信号从细胞表面受体传递到细胞核的一个关键递质(Lowy，D.R.；Willumsen，B.M.Ann.Rev.Biochem.1993，62，851；Bos，J.L.Cancer Res.1989，49，4682)。已经证明，通过使用raf激酶的灭活抗体或显性失活raf激酶或显性失活MEK(raf激酶的底物)的共表达抑制raf激酶信号途径而抑制活化ras的作用会导致转化的细胞恢复为正常的生长表型(参见Daum等，Trends Biochem.Sci.1994，19，474-80；Fridman等，J.Biol.Chem.1994，269，30105-8)。Kolch等(Nature1991，349，426-28)进一步证明了通过反义RNA对raf表达的抑制阻断了膜相关致癌基因引起的细胞增殖。同样地，在试管实验和体内实验中已经证实raf激酶的抑制(通过反义寡核苷酸)与多种人类肿瘤类型的生长抑制是相关的(Monia等，Nat.Med.1996，2，668-75)。

维持大小超过1-2mm³的肿瘤细胞的持续肿瘤生长需要功能性间质，这是包括成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、细胞外基质蛋白质和可溶因子的支持结构(Folkman，J.，Semin Oncol，2002.29(6增刊16)，15-8)。肿瘤通过分泌诸如PDGF和转化生长因子β(TGF-β)等可溶性生长因子引起间质组织的形成，所述生长因子各自刺激宿主细胞分泌诸如成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等互补因子。这些刺激因子引起新的血管生成(angiogenesis)，这向肿瘤提供氧和营养物质并使其生长以及为肿瘤转移提供路线。相信针对抑制间质形成的一些治疗方法会对源自多种组织学类型的上皮肿瘤的生长加以抑制(George，D.Semin Oncol，2001.28(5增刊17)，27-33；Shaheen，R.M.等，Cancer Res，2001.61(4)，1464-8；Shaheen，R.M.等，Cancer Res，1999.59(21)，5412-6)。然而，由于其性质的复杂性以及多种生长因子参与血管生成过程和肿瘤恶化，一种针对单一信号途径的物质可能仅有有限的功效。希望能对肿瘤在宿主间质中用于引发血管生成的多个关键信号途径提供治疗方法。这些途径包括PDGF(间质形成的有效刺激因子)(Ostman，A.和C.H.Heldin，Adv Cancer Res，2001，80，1-38)、FGF(成纤维细胞和内皮细胞的化学趋化因子和促有丝分裂素)和VEGF(血管形成的有效调节因子)。