[发明专利]N-（2-氨基-1,2-二氰基乙烯基）甲脒的制造方法

说明书

本申请是中国申请号为200880012066.5的发明专利申请的分案申请（原申请的发明名称为“N-（2-氨基-1,2-二氰基乙烯基）亚氨酸酯类、N-（2-氨基-1,2-二氰基乙烯基）甲脒和氨基咪唑衍生物的制造方法”，原申请的申请日为2008年4月17日）。

技术领域

本发明的第1方案涉及N-（2-氨基-1,2-二氰基乙烯基）亚氨酸酯类的制造方法。更具体地说，涉及能够在低温的反应条件下、在短时间内、以高收率得到式（1-III）所示的N-（2-氨基-1,2-二氰基乙烯基）亚氨酸酯类（以下有时简称为RMD）的制造方法。

式（1-III）中，R¹是氢原子、可以具有取代基的烷基、或可以具有取代基的芳基，R²是可以具有取代基的烷基或可以具有取代基的芳基。

本发明的第2方案涉及N-（2-氨基-1,2-二氰基乙烯基）甲脒（以下有时简称为AMD-H）的制造方法。更具体地说，涉及用于制造1H-4（5）-氨基咪唑-5（4）-羧酰胺类（以下有时简称AICA）、4（5）-氨基-1H-咪唑-5（4）-甲腈类（以下有时简称AICN）等的环化反应收率提高的式（2-II）例示的N-（2-氨基-1,2-二氰基乙烯基）甲脒的制造方法。

本发明的第3方案涉及氨基咪唑衍生物的制造方法。更详细地说，涉及以二氨基顺丁烯二腈为起始物质、能够以高收率得到式（3-V）所示的氨基咪唑衍生物的制造方法。

（式（3-V）中，R¹和R³各自独立地是氢原子、可以具有取代基的烷基、或可以具有取代基的芳基。R⁴是-CN或-CONH₂。）

背景技术

作为本发明的第1方案的RMD的一种的甲基N-（2-氨基-1,2-二氰基乙烯基）甲亚氨酸酯是用于制造抗癌剂达卡巴嗪（dacarbazine）和替莫唑胺（temozoromide）、作为保肝药乳清酸氨咪酰胺（urazamide）前体的AICN、4,5-二氨基咪唑（以下有时简称为DCI）的有用中间原料。

作为RMD的合成法，非专利文献1中记载了在高温度的二烷中使二氨基顺丁烯二腈（以下有时简称为DAMN）和原甲酸三乙酯反应，合成乙基N-（2-氨基-1,2-二氰基乙烯基）甲亚氨酸酯（以下有时简称为EMD）的方法。

此外，专利文献1中公开了烷基N-（2-氨基-1,2-二氰基乙烯基）甲亚氨酸酯的制造方法，其特征在于，在C1～C5醇中将二氨基顺丁烯二腈和原甲酸三烷基酯加热回流而反应。

已知DAMN在高温条件下分解，或引起聚合反应。在上述制法中，也会因这些DAMN的副反应而生成杂质。此外，由于RMD在高温条件下容易分解，因此在上述制法中即使生成RMD，一部分也会分解。因此，希望开发能够在低温条件下短时间内进行RMD的合成的方法。

另一方面，医药中间体AICN、AICA已知如下得到，即，如反应式（1-A）所示，将RMD脒化而得到N-（2-氨基-1,2-二氰基乙烯基）甲脒类（以下有时简称为AMD），然后在碱性水溶液中使其进行环化反应和水解反应而得到（例如，参照专利文献2）。需要提高该环化反应和水解反应的效率，提高AICN、AICA的收率。作为供给该环化反应的AMD的原料的RMD的制法，有时影响环化反应等的效率，因此使RMD的制法适合环化反应是重要的。

本发明的第2方案的N-（2-氨基-1,2-二氰基乙烯基）甲脒是用于制造抗癌剂达卡巴嗪（dacarbazine）和替莫唑胺（temozoromide）、作为保肝药乳清酸氨咪酰胺（urazamide）前体的AICA、AICN、DCI的有用中间原料。

作为AMD-H的合成法，有由二氨基顺丁烯二腈以一步反应得到AMD-H的方法和由二氨基顺丁烯二腈以二步反应得到AMD-H的方法。

作为以一步进行合成的方法，例如，在非专利文献1中公开了在乙醇中将DAMN和甲脒乙酸盐加热到回流温度的方法。但是，收率只有2%。

专利文献3和专利文献2中，公开了在有机溶剂中使二氨基顺丁烯二腈、氯化氢和异丁腈或氰化氢反应的方法。

此外，专利文献4中公开了在四氢呋喃等溶剂中使二氨基顺丁烯二腈、甲酰胺和氧氯化磷反应的方法。