[发明专利]川芎嗪甲酰氧基肉桂酸类衍生物及其制备方法与应用有效

专利信息
申请号: 201210297075.1 申请日: 2012-08-20
公开(公告)号: CN102786484A 公开(公告)日: 2012-11-21
发明(设计)人: 刘新泳;陈洪飞 申请(专利权)人: 山东大学
主分类号: C07D241/24 分类号: C07D241/24;A61K31/4965;A61P7/02;A61P9/14
代理公司: 济南圣达知识产权代理有限公司 37221 代理人: 杨琪
地址: 250061 山东*** 国省代码: 山东;37
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摘要:
搜索关键词: 川芎 嗪甲酰氧基 肉桂 衍生物 及其 制备 方法 应用
【说明书】:

技术领域

发明涉及川芎嗪衍生物,特别涉及川芎嗪甲酰氧基肉桂酸类衍生物及其制备方法和应用,属于抗心脑血管疾病药物技术领域。 

背景技术

心脑血管疾病是严重危害人类健康的一种疾病,具有“高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率,多并发症”即“四高一多”的特点。据统计,全世界由各种心脑血管疾病导致的死亡人数高居各种死亡病因的首位。在我国,心脑血管疾病发病率不断升高,每年由心脑血管疾病导致的死亡数近300万,在严重威胁人类健康的同时,也给社会带来沉重的经济负担。因此,研究开发心脑血管药物仍是药物研究的重要内容之一。 

中药川芎是伞形科植物川芎的干燥根茎,具有开郁燥湿、祛风止痛等功效。川芎嗪是从川芎中分离出的生物碱,为其主要有效成分,化学结构为2,3,5,6-四甲基吡嗪(Tetramethylpyrazine,TMP),结构式如下所示: 

川芎嗪具有扩张血管、抗血小板聚集、清除自由基等多种多样的药理作用,因此在临床上广泛用于缺血性脑血管疾病和冠状动脉粥样硬化等疾病的治疗。然而川芎嗪在体内药代动力学研究显示,其生物利用度低、代谢快、半衰期短等特点使其应用受到限制(参见程先超等,川芎嗪的结构改造及修饰,药学进展,2005,6(29),241-246)。因此以川芎嗪为先导化合物,对其进行结构修饰和改造,对研发新一代川芎嗪类心脑血管药物具有重要的意义。 

根据药物设计中的拼合原理,本课题组曾将川芎嗪与带有酚羟基的肉桂酸类取代基结合,得到一系列川芎嗪肉桂酸酚醚类衍生物,并对其进行了ADP诱导的血小板聚集的抑制活性实验和保护血管内皮细胞过氧化损伤的活性实验,发现了部分有较高抗血小板聚集活性和对血管内皮细胞具有较好的保护活性的化合物。(参见Hongfei Chen,Guoning Li,Peng Zhan,Xinyong Liu,Ligustrazine derivatives.Part 5:Design,synthesis and biological evaluation of novel ligustrazinyloxy-cinnamic acid derivatives as potent cardiovascular agents,European Journal of Medicinal Chemistry,2011,46,5609-5615)在此基础上,对川芎嗪进行进一步结构修饰,设计合成了川芎嗪甲酰氧基肉桂酸类衍生物,以期发现新一代川芎嗪类心脑血管药物。 

发明内容

本发明是提供一种川芎嗪甲酰氧基肉桂酸类衍生物及其制备方法和应用,该类衍生物具有更好的抗血小板聚集、保护血管内皮细胞的功能。 

本发明采取的技术方案为: 

川芎嗪甲酰氧基肉桂酸类衍生物,具有如下结构通式: 

其中R为氢、羟基、卤素原子取代基或甲氧基中的一种或多种组合,R′为-H、-CH3或-C2H5。 

所述的川芎嗪甲酰氧基肉桂酸类衍生物,优选: 

(E)-3-(4-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-羰基)氧)苯基)丙烯酸乙酯,(E)-3-(3-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-羰基)氧)苯基)丙烯酸,(E)-3-(2-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-羰基)氧)苯基)丙烯酸,(E)-3-(4-甲氧基-3-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-羰基)氧)苯基)丙烯酸,(E)-3-(3-羟基-4-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-羰基)氧)苯基)丙烯酸,(E)-3-(3-羟基-4-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-羰基)氧)苯基)丙烯酸乙酯。 

上述川芎嗪甲酰氧基肉桂酸类衍生物的制备方法,包括步骤如下: 

(1)取川芎嗪溶于水中,30-40°C条件下搅拌缓慢加入KMnO4的水溶液,反应10-30h,TLC监测反应完全后,向反应液中加入亚硫酸氢钠饱和水溶液至高锰酸钾紫红色完全褪去,过滤混合液,滤渣用热水(30-40°C)清洗,合并滤液,浓盐酸调解pH=2-3,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂得3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸; 

(2)取3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸溶于无水二氯甲烷,冰浴条件下加入草酰氯,搅拌反应0.5-1h,TLC监测至反应完全后,减压蒸除剩余溶剂和草酰氯,得到3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酰氯; 

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