[发明专利]分析物检测方法和分析物检测集成电路

说明书

技术领域

本发明涉及检测感兴趣的分析物的方法，包括提供多个可单独寻址的感测电极，所述感测电极包括：第一感测电极，在其表面处包括第一受体，所述第一受体用于选择性地粘合到感兴趣的第一分析物；以及第二感测电极，在其表面处包括第二受体，所述第二受体用于选择性地粘合至感兴趣的第二分析物。

本发明还涉及一种包括多个单独可寻址感测电极的集成电路(IC)，所述感测电极包括：第一感测电极，在其表面处包括第一受体，所述第一受体用于选择性地粘合到感兴趣的第一分析物；以及第二感测电极，在其表面处包括第二受体，所述第二受体用于选择性地粘合至感兴趣的第二分析物。

本发明还涉及一种实现这种IC功能的方法。

背景技术

生物传感器可以是指可用于分析物检测的设备，这种设备将生物部件与物理化学或者物理检测器部件相组合。

例如，生物传感器可以基于这样的现象：在生物传感器表面上固定不动的捕获分子可以选择性地与流体样品中的目标分子杂交，例如当作为捕获分子的抗体的抗体结合片段(antibody-binding fragment)或者DNA单链的序列适合目标分子的相应序列或结构时。当这种杂交或者传感器事件在传感器表面发生时，这可以改变表面以及表面正上方空间中的电学性质，这可以被检测为传感器事件。

许多合适的特定结合对(binding pair)候选物本身是已知的，其典型地是基于受体分子和分子(例如药品)之间的锁钥(lock-and-key)类型的相互作用。这使得诸如基于分析(assay)的设备之类的感测设备特别适用于确定诸如DNA、RNA、荷尔蒙、代谢物、药品等等之类的特定蛋白质和其他生物化合物的存在与否，或者适用于确定诸如蛋白质、肽、感染性蛋白质、酶、核酸适体(aptamer)、核酶(ribozyme)和脱氧核酶(deoxyribozyme)之类的活跃和催化生物分子的活性和功能。例如，免疫分析已经用于确定体液中特定蛋白质的具体量，以辅助进一步的诊断和治疗。

由于半导体技术的进步，检测这些传感器的感测表面上的单独捕获事件已经变得切实可行。在PCT专利申请WO2009/047703中公开了这种传感器的示例，其中捕获分子形成电容器的绝缘层，电容器的极板或感测电极分别由导电感测表面和流体样品形成。捕获事件引起包括传感器表面正上方的空间(在其中发生捕获事件)在内的绝缘层的介电常数的变化，这影响了电容器的电容。电容变化可以测量作为例如通过晶体管的电流上的偏置，如在该申请中的情况那样。

在PCT专利申请WO2008/132656中公开了一种可选结构，其中公开了一种扩展栅场效应晶体管，在作为感测电极的扩展栅的表面上具有捕获分子，使得可以通过捕获事件更改晶体管的栅电势。

已经获得广泛注意的另一类生物传感器是分析型生物传感器，其中将抗体结合到磁珠上，磁珠通过磁力被吸引到携带另外抗体的感测表面，通过与所述抗体和所述另外抗体形成结合对，感兴趣的分析物将磁珠结合到感测表面。例如，在PCT专利申请WO2007/060601中给出了这种分析的示例，但是基于这种磁珠的生物传感器不太适用于单独结合事件方案中的检测。代替地，检测体磁(bulk magnetic)信号，其具有随着研究的样品中感兴趣分析物的浓度而缩放的幅度。

例如，如WO2008/132656和WO2009/047703中所公开，可以将利用不同的受体分子来对生物传感器阵列的不同部分进行功能化，使得可以并行地检测不同的分析物。这当然是有吸引力的，因为这减小了不同分析物的总检测时间。然而，由于最先进CMOS生物传感器的小感测面积，IC上不同生物传感器的功能多样性并非易事。为了能够检测特定的结合事件，必须知晓哪个生物传感器元件(例如，电极或多个电极)包含哪种受体分子。因此，这要求受体分子在电极上的仔细放置，例如这可以通过定点(spotting)技术实现，其中将包含特定受体的溶液的液滴或液点放置到生物传感器表面的选定部分上。