[发明专利]一种利伐沙班的合成方法

权利要求书

1. 一种利伐沙班的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）在室温至60℃的温度下，使用取代苯甲醛、(S)-(+)-表氯醇和NH₃，在醇或醇与水的混合溶剂中反应，使用甲苯与正庚烷重结晶，得化合物Ⅰ；

化合物Ⅰ的结构式为：

其中X为Cl、Br、H、-OCH₃，-OC₂H₅，-NO₂中的任意一种；

（2）在0℃至室温下，将4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与氯甲酸酯以物质的量比为1:1-1.5混合，加入相当于1.2-3.0当量4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的无机碱作缚酸剂，以与水不互溶的有机溶剂或其与水的混合溶剂作为反应溶剂，反应1-6 h，分离得化合物Ⅱ；

化合物Ⅱ的结构式为：

其中R为苄基或C_1-8烷基；

（3）在室温至60℃的温度下，将化合物Ⅰ与化合物Ⅱ以物质的量比为1~1.5:1混合，加入有机溶剂和相当于2－3当量化合物Ⅱ的有机碱，混合反应6-30h；接着在冰水浴至室温条件下，加入1-4碳脂肪醇和强酸水溶液，使pH=1-2，水解1-6小时，直接过滤，得化合物Ⅲ；

1-4碳脂肪醇的最少加入量为能将杂质完全溶解的量；

化合物Ⅲ的结构式为：

（4）将5-氯噻吩-2-羧酸悬浮和亚硫酰氯反应，得化合物Ⅳ 5-氯噻吩-2-甲酰氯；将化合物Ⅳ与步骤（3）所得化合物Ⅲ在0℃至室温下反应1-10h，得利伐沙班；

化合物Ⅳ的结构式为：

。

2.一种如权利要求1所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，所述步骤（3），在室温至60℃的温度下，将化合物Ⅰ与化合物Ⅱ以物质的量比为1~1.5:1混合，加入有机溶剂和相当于2－3当量化合物Ⅱ的有机碱，混合反应6-30h；接着在冰水浴至室温条件下，加入和1-4碳脂肪醇，浓缩，结晶，过滤，洗涤，得化合物Ⅴ，往化合物Ⅴ中加入1-4碳脂肪醇和强酸水溶液，使pH=1-2，水解1-6小时，过滤，得化合物Ⅲ。

3.根据权利要求1或2所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述无机碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。

4.根据权利要求3所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，所述碱金属碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠。

5.根据权利要求1或2所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的至少一种。

6.根据权利要求1或2所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述1-4碳脂肪醇为甲醇或乙醇。

7.根据权利要求1或2所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述有机溶剂为二氯甲烷或甲基叔丁基醚。

8.根据权利要求1或2所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述有机碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或者叔丁醇锂。

9.根据权利要求1或2所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述强酸为盐酸、硫酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。

10.根据权利要求1或2所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，1 mmol化合物Ⅱ加入3-6 ml脂肪醇。