[发明专利]18F-标记的叶酸类

说明书

本申请是中国专利申请号200880002714.9(PCT/EP2008/054406)，申请日2008年4月11日，发明名称为“18F-标记的叶酸类”的分案申请。

发明领域

本发明涉及新的18F-叶酸(folate)放射性药物，其中氟-18是通过三唑-或四唑-连接基共价连接到叶酸或其衍生物，它们的制备方法，以及它们在诊断和监测癌症和炎症和自身免疫疾病及其治疗中的用途。

背景

用于递送效应物部分例如诊断或治疗剂的细胞特异性靶向作用是一个广泛研究的领域，并且已导致非侵入性诊断和/或治疗医学应用的发展。特别是，在核医学操作和治疗的领域，其应用放射活性物质发射电磁辐射如γ-射线或光子或粒子发射辐射，需要这些放射活性物质在靶向的细胞或组织中的选择性定位，以实现用于特异性组织的显像的高信号强度、评价疾病和/或监测治疗性治疗的作用，或者实现高辐射剂量以用于给特定患病位置递送充足剂量的电离辐射，而在其它组织例如健康组织中无辐射损伤的风险。因此重要关注的是确定和评价细胞特异性结构，并且特别是肿瘤(即癌症)或者炎症和自身免疫性疾病中存在的结构，例如受体、抗原、半抗原等，它们能通过各自的生物学载体而特异性地被靶向。

叶酸受体(FR)已被鉴定为是这些结构中的一种。FR是一种高度亲和性(K_D＜10^-9M)的膜相关蛋白。在正常组织和器官中，FR-表达高度局限于仅仅很少数器官(例如肾、肺、脉络丛和胎盘)，在这些地方它大量地存在于上皮细胞的腔表面，并且因此在循环中无叶酸供应。FR-α通常在多种特定细胞类型中过表达，例如上皮性肿瘤(例如卵巢、颈脊、子宫内膜、乳房、结肠直肠、肾、肺、鼻咽)，而FR-β通常在白血病细胞中过表达(约70％的急性髓细胞性白血病(AML)为FR-β阳性)。因此两者均可用作有价值的肿瘤标记物以用于选择性肿瘤靶向作用(Elnakat and Ratnam，Adv.Drug Deliv.Rev.2004；56：1067-84)。此外，近来发现被诊断为患有类风湿性关节炎的患者中的活化的(但不是休眠的)滑液巨噬细胞具有功能上活化的FR-β(Nakashima-Matsushita et al，Arthritis & Rheumatism，1999，42(8)：1609-16)。因此，活化的巨噬细胞可以用叶酸缀合物选择性地靶向进入关节炎患者关节中，这开创了类风湿性关节炎的诊断和治疗的可能性(Paulos et al，Adv.Drug Deliv.Rev.2004；56：1205-17)。

基于蝶啶骨架通过苯甲酰基氨基部分缀合结合到谷氨酸根上的叶酸，和其衍生物因此在过去15年被集中地作为靶向剂进行了研究以用于将治疗和/或诊断剂递送到具有叶酸受体的细胞群，以便使治疗和/或诊断剂在此类细胞中相比于正常细胞中而言达到选择性的浓度。