[发明专利]一种头孢唑肟钠的制备方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及一种头孢唑肟钠的制备方法，属于医药技术领域。

 

背景技术

头孢唑肟钠最早由日本藤泽药品工业株式会社研制开发，并于1982年首先在日本上市，其英文名为：Ceftizoxime，分子式为：C13H13N5O5S2，化学名称为：(6r,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氨杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，结构式为：

头孢唑肟钠属于第三代头孢菌素，具有广谱抗菌作用，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌产生的广谱β-内酰胺酶（包括青霉素酶和头孢菌素酶）稳定。头孢唑肟钠对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌有强大抗菌作用，对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。头孢唑肟钠通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到灭菌作用。目前，头孢唑肟钠在临床上主要用于治疗敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病等疾病，对创伤和烧伤等疾病也有非常好的治疗效果。

关于头孢唑肟钠的合成方法，美国专利US4427674中公开了两条路线，一条是以7-苯乙酰氨基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯为原料，在C7位侧链引入2-顺-甲氧亚氨基-2-(2-甲酰氨基)噻唑乙酸，之后脱去C4引入侧链的保护基团，得到头孢唑肟钠；另一条是以7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸（7-ANCA）为原料与氨噻肟乙酸直接缩合得头孢唑肟钠，此路线副反应较多，所得产物需经柱层析纯化。

张凤霞等人对上述第2条路线进行了改进（参见“头孢唑肟钠的合成”，张凤霞等，广东药学院学报，第23卷第3期，2007），以7-ANCA为原料，与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酰苯并噻唑硫酯（AE-活性酯）缩合制得头孢唑肟酸，再与成盐剂反应得到头孢唑肟钠。该方法采用活性酯法，工艺简单，反应条件温和，所得产物杂质少，7-ANCA与AE-活性酯缩合制得头孢唑肟酸的收率为90.3%。然而该方法产物中易残留2-巯基苯并噻唑（促进剂M），对人体有害。

 

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种头孢唑肟钠的制备方法。按照本发明的方法得到的产品收率显著提高，并且产物中不残留有害物质。

为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

本发明提供了一种头孢唑肟钠的制备方法，其包括如下步骤：

（1）将2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酸溶于有机溶剂中，在DCC/DMAP催化下，与N-琥珀酰亚胺反应得到活性酯，所述有机溶剂优选醇类溶剂，优选乙醇；

（2）将活性酯溶于二氯甲烷中，加入7-ANCA以及碱反应得到头孢唑肟酸；所述的碱水氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、三乙胺、二乙胺中的一种，优选三乙胺；

（3）头孢唑肟酸与成盐剂反应得到头孢唑肟钠，所述成盐剂为乙酸钠、乙醇钠、异辛酸钠、异己酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠，优选碳酸氢钠。

本发明改变了国内外头孢唑肟钠原料生产中纯度较低的缺陷，本发明采用的活性酯反应活性更高，7-ANCA与活性酯缩合制得头孢唑肟酸的收率高达95%以上，减少了杂质的产生，尤其是避免了现有技术中易残留对人体有害的2-巯基苯并噻唑（促进剂M）的产生。

 

实施例

将2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酸（2.01g，10mmol）溶于20ml乙醇中，加入DMAP（1.83g，15mmol）和DCC（3g，6.0mmol）室温搅拌半小时后，加入N-羟基琥珀酰亚胺（1.2g，10mmol），室温搅拌半小时后，加入饱和NH4Cl溶液搅拌后，乙酸乙酯萃取，分出乙酸乙酯层，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析（乙酸乙酯/甲醇=10：1）洗脱，得到活性酯 2.8g，收率94%。   

将活性酯（2.8g，9.4mmol）溶于20ml二氯甲烷中，加入7-ANCA（1.9g，9.4mmol）和三乙胺10ml室温搅拌反应8小时后，用1mol/l的盐酸溶液调酸性（PH=2.0），并在-5℃下反应2h。二氯甲烷萃取，活性炭脱色，干燥后浓缩得头孢唑肟酸3.5g，收率97%。MS(m/z):384(M+H)+。