[发明专利]含硫双吲哚二酮哌嗪类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于医药生物技术领域，具体涉及五个含硫双吲哚二酮哌嗪类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。 

背景技术：

恶性肿瘤是目前严重危害人类生命和生活质量的主要疾病之一，现已成为我国居民的主要死因，占死亡原因20%以上。世界卫生组织预测，到2020年，将有2000万新发恶性肿瘤病例，其中死亡人数达1200万，且绝大部分将发生在发展中国家。而在现有恶性肿瘤的疗法中，药物治疗占有重要的地位。据美国国立癌症研究中心统计，从1981年到2010年，全世界批准上市的1355种化学药物中，有71%是来源于天然产物或以天然产物骨架为模板合成的类似物或拟药，而在206种抗肿瘤药物中，这一比例更是高达79%，由此可见天然产物在抗肿瘤药物研究中占据着十分重要的地位。 

进入21世纪，从陆源生物中发现新的药物先导显得日趋困难，而近年从海洋生物中发现了大量结构新颖、有强烈抗肿瘤活性的代谢产物，引起了各相关行业专家的关注。目前海洋生物来源的药物有7个已被FDA或EU认证，11个正在临床I-III期，而这18个药物中有14个是关于癌症治疗的，其中海洋真菌和放线菌来源的各1个。海洋微生物具有可以利用现代微生物发酵技术进行生产、不会破坏生态平衡、无原材料后顾之忧、易实现产业化等优势，被认为是最具开发前景的可持续性利用的药源。与其它海洋微生物相比，海洋真菌来源的次级代谢产物不仅数量占到整个海洋微生物的一半左右，还具有产量大、结构和活性多样性丰富、“创新指数”和“类药性”高等优势，已经成为目前海洋微生物研究的新亮 点。因此，从海洋真菌中寻找新的抗肿瘤活性先导是新药研究的一个重要发展趋势。 

发明内容：

本发明的第一个目的在于提供一类具有重要抗肿瘤活性的含硫双吲哚二酮哌嗪类化合物或其盐。 

本发明的含硫双吲哚二酮哌嗪类化合物或其盐，其结构式如式（I）所示： 

式（I）。 

如式（I）所示的化合物，包括5个化合物，化合物1，其R₁=H，R₂=OH，n=2；化合物2，其R₁=H，R₂=OH，n=3；化合物3，其R₁=OH，R₂=OH，n=3；化合物4，其R₁=OH，R₂=H，n=2；化合物5，其R₁=OH，R₂=H，n=3。 

本发明经过实验发现，如式（I）所示的化合物1-5对人中枢神经系统癌细胞SF-268、人乳腺癌细胞MCF-7、人大细胞肺癌细胞NCI-H460和人肝癌细胞HepG2具有很强的生长抑制作用，效果整体好于阳性对照药顺铂(cisplatin)。 

因此，本发明的第二个目的是提供式（I）所示的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4或化合物5；或以上化合物的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。 

所述的抗肿瘤药物优选为抗人中枢神经系统癌的药物、抗人乳腺癌药物、抗人肺癌药物或抗人肝癌药物。 

本发明的第三个目的是提供一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括有效量的如式（Ⅰ）所示的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4或化合物5，或以上化合物的药用盐，和药学上可以接受的载体。 

本发明从海洋真菌Acrostalagmus luteoalbus SCSIO F457中分离得到5个含硫双吲哚二酮哌嗪类化合物，化合物1~5对人中枢神经系统癌细胞SF-268、人乳腺癌细胞MCF-7、人大细胞肺癌细胞NCI-H460和人肝癌细胞HepG2具有很强的生长抑制作用，效果整体好于阳性对照药顺铂(cisplatin)，可以将化合物1-5用于制备抗肿瘤药物中，因此本发明为开发新的抗肿瘤药物提供了备选化合物，对开发中国海洋药物资源具有重要的意义。 

本发明的海洋真菌Acrostalagmus luteoalbus SCSIO F457分离自南海深海沉积物样品（经度：118°57.297′，纬度：21°28.567′，深度为2801m），样品采集时间为2010年4月，于2012年7月19日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心（CGMCC），地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所，保藏编号CGMCC No.6392。 

具体实施方式：

以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。