[发明专利]6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明是一种6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法。 

背景技术

6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺（以下称为QD－Z0212）是一种用于预防和治疗病毒感染性疾病、特别是流感病毒感染等的化合物。其结构式如下： 

现有技术中的QD－Z0212和合成工艺主要有三种，WO0010569由6－溴－3－氨基－2－吡嗪羧酸甲酯经多步反应来制备。会议报告2，International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry，13th,Nov.1-30,2009,中，由3－羟基－2－吡嗪酰胺经硝化后多步反应制备，和WO2010087117A1由3－羟基－2－吡嗪酰胺经溴代后多步反应制备。 

由6－溴－3－氨基－2－吡嗪羧酸甲酯来制备，需要在重氮化后引入甲氧基取代，再经Buchwald-Hartwig偶联接上一个保护的氨基，然后脱保护，吡嗪环的羧酸甲酯进行氨解，再经重氮化引入氟，最后脱去甲氧基的甲基。这个工艺路线长步骤繁琐，多处需要过柱纯化，并且多步反应的收率较低，像在重氮化引入甲氧基，和脱甲氧基的甲基保护基两步反应收率，分别为35%和15%。 

由3－羟基－2－吡嗪酰胺经硝化后多步反应制备，和由3－羟基－2－吡嗪酰胺经溴代后多步反应制备，都需要有一步吡嗪环上的二氯到二氟的转化，该步反应条件非常苛刻，需要溶剂与反应试剂绝对无水，并且有些反应基于反相色谱柱分离。 

综上所述，现有技术中存在如下不足： 

1.工艺路线长，操作步骤繁琐， 

2.多步反应的收率较低，像在重氮化引入甲氧基，和脱甲氧基的甲基保护基两步反应收率，分别为35%和15%。 

3.反应条件非常苛刻，需要溶剂与反应试剂绝对无水，并且有些反应基于反相色谱柱分离。 

迫切需要更优异的适应工业化生产的6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺制备方法。 

发明内容

本发明的目的在于避免上述现有技术中的不足之处，而提供一种起始原料较易采购。操作简便，反应条件温和而且收率较高的适应工业化生产的6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺制备方法。 

本发明的目的可以通过如下措施来达到： 

本发明的1.一种6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法，其特征在于以3－氨基－2－吡嗪羧酸甲酯为起始原料，按照下式所示的工艺路线进行： 

包括如下步骤： 

①化合物[2]3-羟基-2-吡嗪甲酸的制备 

以化合物[1]3－氨基－2－吡嗪羧酸甲酯为起始原料，在无机酸溶剂中与亚硝酸钠反应制备，工艺条件如下： 

②化合物[3]3-羟基-2-吡嗪甲酸甲酯的制备 

步骤①制备的化合物[2]在无机酸存在下的甲醇溶液中制备，工艺条件如下： 

③化合物[4]3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备 

步骤②制备的化合物[3]在氨存在下，在有机溶剂中反应制备，工艺条件如下： 

④化合物[5]6－硝基－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备 

步骤③制备的化合物[4]以浓硫酸为溶剂，用浓硝酸作硝化试剂硝化制得，工艺条件如下： 

⑤化合物[6]6－氨基－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备 

步骤④制备的化合物[5]以钯碳作为还原试剂，选酸性甲醇溶液作为溶剂，催化氢化制得，工艺条件如下： 

⑥化合物[7]6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备 

步骤⑤制备的化合物[6]以吡啶氢氟酸盐溶液作为溶剂并兼氟化剂，以亚硝酸钠作为叠氮试剂，通过叠氮化、氟取代获得；工艺条件如下： 

本发明的目的还可以通过如下措施来达到： 

本发明的6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法，步骤③中所述在氨存在下，该反应中所用的氨，是氨水，或者是氨气通入有机溶剂中制成的溶液。 

本发明的6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法，步骤③中所述溶剂是从乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮和2-丁酮中选择出来的任意一种，或其任意两种以上组合。这些溶剂与水有很好的互溶性。