[发明专利]Neratinib的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体而言涉及抗癌药物Neratinib的制备方法。

背景技术

Neratinib是美国Wyeth公司开发的一种新的口服用的不可逆、小分子的双重酪氨酸激酶抑制剂，化学名为(E)-N-[4-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉]-4-二甲氨基-2-丁烯酰胺，结构如式VI所示。

已有的Neratinib合成路线主要有2条：路线一先形成3-氰基-6-氨基-4-氯-7-乙氧基喹啉，先引入侧链V，再引入侧链I，得到Neratinib(J Med Chem.2005，48，1107-1131.)；路线二是先形成3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-氯喹啉(II)，先与侧链I反应得到3-氰基-6-乙酰氨基-4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯氨基]-7-乙氧基喹啉(III)，III经去乙酰化后再与侧链V反应得到目标物Neratinib(WO2006127207)。

上述合成路线中都有(E)-4-二甲氨基-2-丁烯酰氯缩合生成酰胺的反应，该步反应要用价格昂贵的(E)-4-二甲氨基-2-丁烯酸及强腐蚀性和高毒性的草酰氯，制备容易降解的酰氯，不利于大规模生产并带来严重的环境污染。

CN102020639A公开了通过Wittig-Hornor反应合成Neratinib类似物的方法，但该反应使用了价格昂贵、毒性较大的双三甲基硅基胺基锂，且反应须在低温下进行。

本发明提供了一种合成Naratinib的方法，本发明的方法收率较高，反应条件温和，所用试剂均为常用的市售试剂，价格低廉，可以避免传统路线中的存在成本高、毒性大等问题，更适合工业化生产，具有很好的经济前景。

发明内容

本发明提供了一种合成Neratinib的方法：

N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺(式VIII)与二甲氨基乙醛缩乙二醇或2-二甲氨基乙醛，在锂盐和碱的存在下，反应生成Neratinib。

在本发明的一个实施方案中，涉及合成Neratinib的方法：

由二甲氨基乙醛缩乙二醇制备2-二甲胺基乙醛，N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺(式VIII)与2-二甲氨基乙醛，在锂盐和碱的存在下，反应生成Neratinib。

本发明中，化合物VIII可通过CN102020639A中公开的方法获得。

N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺(VIII)与二甲氨基乙醛缩乙二醇或2-二甲胺基乙醛的摩尔比为1∶1～5，优选为1∶1.5～3.0，更优选为1∶2.5。

锂盐为无机锂盐，优选为LiCl、LiBr、Li₂CO₃，更优选为LiCl；锂盐与化合物VIII的摩尔比为0.5～10∶1，优选为0.8～8∶1，更优选为1～5∶1。

碱为醇钠，优选为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠，更优选为乙醇钠；醇钠与化合物VIII的摩尔比为2～8∶1，优选为3～5∶1。

反应溶剂为醇溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇，更优选为乙醇。

反应温度为-20℃～10℃，优选为-10℃～0℃。

本发明可以通过下列实施例得以详细说明。具体实施例的目的是进一步说明本发明内容，但并不意味着对本发明进行限制。

实施例1Neratinib的合成

N₂保护下，6mol/L的盐酸11.7mL(0.07mol)，降温至0℃，滴加二甲氨基乙醛缩二乙醇9.1mL (0.05mol)，40℃水解12h，降温至0℃，备用(备用液A)。