[发明专利]2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学合成方法。

背景技术

2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物是一类重要的医药中间体，尤其在精神分裂及神经衰弱的药物中有很大需求，因此对该类化合物的合成具有广阔的应用前景。

目前对于2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学化学合成方法主要有Schmidt重排和Beckmann重排两种方法。Schmidt重排是以3,4-二氢-1(2H)-萘酮和叠氮酸为原料，Beckmann重排是以3,4-二氢-1(2H)-萘酮和羟胺为原料。两种合成反应式如下：

这两种化学合成方法由于在重排过程中芳基迁移在动力学上大于烷基，使得反应的重排主产物为1,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物，而2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物仅为其中的副产物。总的来说，这两种路线由于反应本身重排机理的限制使得2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物很难成为反应的主产物。造成反应收率很低，同时分离困难。

发明内容

本发明的目的是克服现有的两种重排反应合成方法的缺陷，提供一种高收率的2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学合成方法。

本发明的化学反应式如下：

， 所得的，其中R₁、R₂和R₃独立选自：氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或苯基及取代苯基；

所述的化学化学合成方法为：

（A）、取邻卤苯甲酸衍生物，在醇中通过SOCl₂回流条件下进行酯化反应，反应结束后，浓缩反应液，之后加入水，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，并用饱和NaHCO₃溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得相应邻卤苯甲酸酯；

（B）、取上步所得的邻卤苯甲酸酯，随后在强极性非质子溶剂中，在有机碱、钯及催化剂的条件下，与丙烯腈进行加热回流反应，冷却至室温，加入到冰水中，用石油醚萃取，有机相用1M盐酸，饱和氯化铵，饱和盐水洗，干燥浓缩，加入硅胶脱色过柱得2-（2’-氰基烯基）苯甲酸酯中间体；

（C）、取上步所得的2-（2’-氰基烯基）苯甲酸酯中间体，在有机碱、醇盐及催化剂的条件下，进行闭环反应，反应后过滤浓缩，加入到水中，用石油醚萃取，有机相用1M盐酸和饱和食盐水洗，干燥浓缩，用甲基叔丁基醚（MTEB）重结晶，得2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物。

本发明的进一步改进在于：邻卤苯甲酸衍生物，其中R₁、R₂和R₃独立选自：氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或苯基及取代苯基；X选自F、Cl、Br、I。

本发明的进一步改进在于：酯化反应所用的醇为甲醇或乙醇。

本发明的进一步改进在于：步骤B中所用的有机碱为三乙胺、三乙醇胺、吡啶或哌啶。

本发明的进一步改进在于：步骤B中所用的强极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

本发明的进一步改进在于：步骤B中所用的催化剂为乙酸钯。

本发明的进一步改进在于：步骤C中的闭环反应中所述的醇盐为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾中的一种。

本发明的进一步改进在于：步骤C中的闭环反应中所述的有机碱为三乙胺、三乙醇胺、吡啶或哌啶。

本发明的进一步改进在于：步骤C中的闭环反应中所述的催化剂为镭内镍。

本发明与现有技术相比具有以下优点：本发明的2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学合成方法，其关键点在于关环反应使得庚内酰胺结构形成。这种合成途径直接关环，不存在异构化的缺陷，提高了反应的收率，为该类化合物的高效合成提供了新途径。

具体实施方式：

为了加深对本发明的了解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，下列实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。

实施例1：

邻溴苯甲酸甲酯的合成：