[发明专利]茜草科类型环肽及其药物组合物和应用

说明书

本申请是专利申请“茜草科类型环肽，以其为活性成分的药物组合物，其制备方法和应用”（申请号：201010232742.9，申请日：2010年7月21日）的分案申请。

技术领域：

本发明属于药物技术领域，具体地，涉及一类茜草科类型环肽，作为NF-κB信号通路抑制剂，以其为有效成分的药物组合物，其制备方法及其在制备抗单纯疱疹病毒I型（HSV-1）药物中的应用。

背景技术：

NF-κB信号通路广泛参与多种生物学效应，包括免疫反应、炎症反应、病毒侵染、细胞生长、细胞凋亡和肿瘤发生发展等，是高等生物细胞中最重要的信号通路之一。核转录因子NF-κB是免疫应答、炎症反应和机体发育过程中的关键转录因子，它在细胞中的定位与活力受到严格的调控。活化的NF-κB参与调控多种因子的基因表达，如致炎症反应因子NO、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8，趋化因子MCP-1、RANTES，细胞黏附分子ICAM-1、VCAM-1等。如果这些调节发生异常，就会导致微生物侵染、自身免疫疾病、发育异常和肿瘤等病理现象。NF-κB家族蛋白在体内各种类型细胞中普遍存在，在哺乳动物细胞中主要有5个成员，分别为RelA（P65），RelB，c-Rel，NF-κB1（p50/p105）和NF-κB2（p52/p100）。各成员可形成同型或异型二聚体而存在，最常见的是p65/p50二聚体。NF-κB信号通路主要包括一条经典信号通路和两条非经典信号通路。

目前已有许多NF-κB信号通路抑制剂被发现，按来源主要分为天然产物、合成化合物、SiRNA、多肽以及蛋白（病毒、细菌、真菌）等。根据抑制剂在通路中的作用位置和作用机制不同可以分为作用于IKK复合体上游、直接针对IKK复合体、IKK与细胞核之间、细胞核内等四类。此外，NF-κB通路抑制剂已有被FDA批准上市作为临床药物的成功案例，例如用于治疗肿瘤的三氧化二砷（ATO），Thalidomide，蛋白酶体抑制剂PS341（bortezomib）以及治疗内风湿性关节炎等炎症相关疾病的TNF-α单克隆抗体Remicade和Humira。但是，其他作用模式、结构新颖的小分子抑制剂的临床应用报道还较少，同时该通路在相关疾病发生发展中的作用机制和调控机制有待更加深入阐明。所以发现结构新颖的NF-κB信号通路小分子抑制剂用于治疗该通路相关疾病，或发现特异性的工具分子或探针分子去阐明该通路的信号转导作用机制，具有十分重要的学术意义和很好的应用前景。

单纯疱疹病毒（herpes simplex virus,HSV）属于疱疹病毒科（herpesviridae）中α-疱疹病毒亚科的胞膜DNA病毒。临床上，HSV具有两个血清型，分别为HSV-1和HSV-2。HSV-1主要引起人腰部以上的黏膜和神经系统感染，所致疾病有角膜炎、疱疹性脑炎、脑膜炎、唇疱疹和龈口炎等。HSV-2主要引起腰以下生殖器感染，是生殖器疱疹（GH）的主要病原体。HSV先天感染和新生儿感染，可引起胎儿先天畸形、流产、早产和新生儿疱疹性疾病。HSV对成人感染率高达60%～90%，其最显著的生物学特性是能在原发感染后在体内潜伏，并持续存在。高热、免疫抑制、手术等因素的刺激可激活潜伏的HSV，引起症状性发作，或无症状性的病毒播散。HSV还能够引起细胞癌变，其单独感染，或与人乳头瘤病毒（HPV）的共感染是宫颈癌发生的主要原因之一。

目前尚未有成功的HSV疫苗上市。用于治疗HSV感染的药物以核苷类衍生物为主，主要是通过与病毒DNA聚合酶正常底物竞争从而抑制病毒DNA合成而达到抗病毒目的，如阿昔洛伟（ACV），泛昔洛伟（FCV），贲昔洛伟（PCV）和更昔洛伟（GCV）等。这些药物对治疗HSV具有很好的疗效，但因作用机制单一，随着使用的频率和剂量的增加，耐药性和毒副作用的问题日益突出。药用植物是开发新药的重要来源，从广泛的天然产物中寻找新的抗疱疹病毒药物，尤其是具有不同作用机制的药物，具有极其重要的现实意义。

现有技术中未见有茜草科类型环肽作为NF-κB信号通路抑制剂的报道，此外，茜草科类型环肽对单纯疱疹病毒I型的活性抑制作用也未见报道；