[发明专利]一种含心磷脂的脂质体新制剂及其在抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及到米托蒽醌脂质体的制备方法及相关的药物安全性、药代动力学、治疗效率等方面的研究。

研究背景

目前，肿瘤仍然是危害人类健康的主要疾病，其致死率在所有疾病中仍处于前三位，其原因主要是由于肿瘤很难在早期得以诊断，一旦被诊断后往往已处于中晚期阶段。目前，肿瘤的治疗方法仍然是外科手术治疗、放疗和化学疗法。对于那些处于中晚期阶段肿瘤已经转移的患者、接受手术后的肿瘤患者、以及无法进行手术或放疗的肿瘤患者，化学疗法在肿瘤的治疗中占有非常重要的地位，对延缓患者生命周期、增加患者的治疗机会等起着非常重要的作用。但是常规化疗药物在肿瘤治疗过程中往往存在着许多缺陷，由于其分子量小，在机体内随血液代谢过程中造成重要生理器官中的药物峰浓度过高，造成重要生理器官的毒性作用而给病人带来严重的毒副反应；同时由于化疗药物分子量小，在体内代谢过程中很快被肾小球滤过而被肾脏清除掉使得其体内的代谢半衰期很短，严重降低了其治疗效果。因此，克服化疗药物在肿瘤治疗中所存在的严重缺陷，增加药物的半衰期、改变药物的代谢途径、降低药物毒性、提高药物疗效成为化疗药物临床应用过程中首要解决的问题。

脂质体作为一种新型的药物载体具有独特的优点，通过脂质体系统携带药物，可以保护药物在循环系统中不被降解，降低药物在肾脏中的清除率，从而延长药物在体内代谢的半衰期；同时通过此携带系统可以改变药物在体内各组织器官的分布，降低药物在重要生理器官中的峰浓度而减轻药物对机体产生的毒副作用；通过增加药物的代谢半衰期及机体的自身体能而提高药物的治疗疗效；再者脂质体制剂所应用的制剂原料本身具有生物可降解性，不会对机体产生免疫反应及各种毒副作用，因此是一种良好的药物载体系统。

米托蒽醌或盐酸米托蒽醌于1979年首先由美国Murdock和Lederle实验室合成并证明其抗肿瘤活性。米托蒽醌分子结构与多柔比星相近，具有平面芳香环而易于嵌入DNA双螺旋体的碱基对中，是一种嵌入型TopoII抑制剂，它通过与DNA交叉连接，抑制TopoII，引起DNA链断裂，从而发挥抗肿瘤作用。。米托蒽醌也对RNA的合成有抑制作用，为周期非特异性药物。米托蒽醌可以和其他药物联用，也可以单独应用于肿瘤治疗领域。米托蒽醌对白血病、淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌等具有抗肿瘤疗效，尤其是对难治性、顽固性白血病疗效显著，近来又被用作免疫抑制剂而用于多发性硬化症的治疗中。但是米托蒽醌与其他蒽环类抗生素(如阿霉素)相似，有较严重毒副作用，可引起骨髓抑制，并有剂量依赖性的心肌毒性，胃肠毒性以及脱发等严重的毒副作用。研究证实，米托蒽醌短期毒性和长期毒性都比阿霉素要低。由于游离的米托蒽醌药物进入血后大部分(95％以上)与血浆蛋白结合，效率较低，但是大量使用又会引起毒性反应，因而极大的限制了其临床应用。本项目研究的目的旨在解决米托蒽醌在临床应用过程中的局限性，即利用含心磷脂的脂质体对米托蒽醌进行包裹，制备出一种新型的米托蒽醌脂质体制剂，从而降低药物在体内的清除速率，改变药物的代谢途径，降低药物对机体的毒副作用，并提高其抗肿瘤疗效。目前，针对米托蒽醌或盐酸米托蒽醌在临床使用的局限性，国内外对米托蒽醌或盐酸米托蒽醌的毫微球、白蛋白微球和固体脂质纳米粒等剂型进行了研究，但效果均不理想。国内在此领域研究还处于刚刚起步阶段，国内外有关米托蒽醌脂质体的报道只有几篇，其研究结果的不足和缺陷之处在于被包裹药物的包封率较低；被包裹药物的药代动力学参数没有得到明显改善；抗肿瘤效果并不理想等。应用含心磷脂的脂质体包封米托蒽醌的脂质体制剂还未见其他报道。

发明概述

本发明进行了对米托蒽醌脂质体制剂的处方、制备工艺的优化及制剂工艺的中试放大研究，解决了脂质体包封率低、稳定性差、临床应用操作复杂等问题，可获得高包封率、高稳定性、临床给药操作简单、且可重复放大生产出符合质量标准的米托蒽醌脂质体制剂。

本发明所述的米托蒽醌脂质体中，可以含有任意各种中性或带电荷的脂质体形成物质和诸如心磷脂这样被认为可与米托蒽醌结合的化合物。所述的脂质体形成物质可以是两亲性分子，诸如磷脂，磷脂酰胆碱、二棕榈酰基林芝县胆碱、磷脂酰丝氨酸、胆固醇等，它们在极性溶剂中形成脂质体。尽管在本制剂中可以使用宽浓度范围的米托蒽醌，但是最有用的浓度在0.5-2mg/ml的范围。米托蒽醌与脂质成分的摩尔比也可以广泛改变，但最有用的范围约为1∶10-1∶20。如果有需要，米托蒽醌脂质体的粒径大小可以使用不同规格的滤膜进行控制。