[发明专利]一种制备合成长春西汀中间体γ-羟丙基-乙基丙二酸的方法

说明书

本发明涉及化工合成领域中一种制备合成长春西汀中间体γ-羟丙基-乙基丙二酸的方法。

背景技术

长春西汀，又名阿扑长春胺酸乙酯，是生物碱长春胺的衍生物。长春胺是从野生植物小蔓长春花中提取到的一种天然药物，属吲哚类生物碱。长春西汀通过帮助有氧糖酵解并促进血流向缺血区再分配展示出对神经元代谢的活性，另外长春西汀还可以增加脑部循环和氧气的利用。由于长春西汀具有独特的药理活性，所以临床上在治疗脑血管领域上具有重要的作用。长春西汀常用于脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性后遗症、短暂性缺血发作等脑循环障碍性疾病，也用于治疗由脑循环障碍所诱发的症状，如失语症、运用不能、记忆力差、认知功能障碍、眩晕、头痛和其它脑前庭问题等，是广泛用于缺血性脑血管疾病治疗的和预防的一线药物。

从上世纪五六十年代起，国内外许多化学专家对其全合成和半合成的制备工艺进行了广泛的研究。目前国际上多采用半合成的方法来制备长春西汀，半合成长春西汀的原料为长春胺，长春胺存在于小蔓长春花中，而小蔓长春花属夹竹桃科多年草本植物，成活数量少，资源非常有限，无法满足日益扩大的市场需求，价格也居高不下，因此全合成长春西汀具有重要的意义。

长春西汀全合成工艺路线均是由烯胺进一步合成长春西汀，而γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯和γ-羟丙基-乙基丙二酸均是合成烯胺的重要中间体。德国专利DE3139301A1中：2-乙基丙二酸二乙酯和1-溴-3-氯丙烷在乙醇钠作用下得到粗品γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯，然后经过高真空减压蒸馏得到成品γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯。此种方法乙醇钠需要现用现制，而且高真空减压蒸馏操作比较繁琐，费时费力，工业化生产条件较难控制。英国专利GB1401579中：γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯在乙醇-水溶液（1:1，v/v）中回流，然后蒸去乙醇，酸化、析晶，抽滤得到产品γ-羟丙基-乙基丙二酸。此种方法反应溶剂乙醇的用量较大，而且反应结束后需要蒸除全部的乙醇，增加了工艺的成本，操作更为复杂。因此，研制开发一种制备合成长春西汀中间体γ-羟丙基-乙基丙二酸的方法一直是亟待解决的新课题。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备合成长春西汀中间体的方法，该中间体为γ-羟丙基-乙基丙二酸，该制备方法原料便宜易得，成本低，反应步骤短，操作简单，产物质量好，对环境污染小，利于保护绿色资源。

本发明的目的是这样实现的：一种制备合成长春西汀中间体γ-羟丙基-乙基丙二酸的方法，该制备方法包括如下步骤：（1）在有机溶剂中加入氢化钠，然后加入2-乙基丙二酸二乙酯和1-溴-3-氯丙烷，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩溶剂后得到γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯；（2）在氢氧化钠的乙醇-水溶剂中加入γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯，回流后，加入适量的水，用浓盐酸调至pH=1，析晶，抽滤得白色固体γ-羟丙基-乙基丙二酸；步骤（1）中2-乙基丙二酸二乙酯、1-溴-3-氯丙烷和氢化钠的摩尔比为1:1-1.2：1-1.3；步骤（1）中反应温度为10-40℃，氢化钠、2-乙基丙二酸二乙酯和1-溴-3-氯丙烷的反应时间为8-15小时；步骤（1）中有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺；步骤（2）中回流时间为5-8小时；步骤（2）中氢氧化钠和γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯的重量比为1:2；步骤（2）中乙醇-水溶液中乙醇和水的体积比为1:3；步骤（2）中氢氧化钠和乙醇-水溶液重量比为1:3.8；步骤（2）中析晶的温度为0-10℃，析晶时间为5-15小时。

本发明的要点在于它的制备合成方法。其原理是：在制备γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯工艺中，用氢化钠来代替德国专利中的乙醇钠，省掉了制备乙醇钠的反应步骤，缩短了反应时间，使反应条件更为温和、简单。另外利用本发明的方法制得的γ-氯丙基-乙基丙二酸二乙酯含量可达95%以上(GC)，可以直接用于下一步产品的制备，完全可以割除德国专利高真空减压蒸馏操作，使实验操作更为简单。在制备γ-羟丙基-乙基丙二酸工艺中，降低了乙醇-水溶液中乙醇的用量，由原来的1:1减至1:3，同时省去了减压蒸醇的步骤，节省了工艺的成本，简化了操作。另外本发明对析晶的温度和时间进行了控制，所得到的γ-羟丙基-乙基丙二酸的含量可达到98%以上。

一种制备合成长春西汀中间体γ-羟丙基-乙基丙二酸的方法与现有技术相比，具有该中间体为γ-羟丙基-乙基丙二酸，该制备方法原料便宜易得，成本低，反应步骤短，操作简单，产物质量好，对环境污染小，利于保护绿色资源等优点，将广泛的应用于化工合成领域中。

附图说明

下面结合附图及实例对本发明进行详细说明。