[发明专利]一种制备喹啉酮衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一种多发性硬化症治疗药物的中间体的制备方法。

背景技术

多发性硬化症（MS）是常见的中枢神经系统非外伤性疾病，病灶位于脑部和脊髓，是一种表现多样的终身性疾病，可以影响中枢神经系统的许多部位（多发），对脑或脊髓形成损伤或疤痕（硬化）。根据病损部位不同，病发时可引起人体多种功能障碍，出现视力障碍、眼球胀痛、肢体肌力减弱、行走不稳、吞咽困难等症状。据统计，全世界约有250万多发性硬化症患者。但据药品资讯网的报道，全世界有2．5亿人左右饱受MS的困扰，该病多发于青壮年，且女性多于男性。由于对本病的认识和检测手段的增加，近年包括我国、日本以及欧美学者均发现，全世界范围内多发性硬化的发病率有所增加。在我国由于生活环境的恶化和人们工作压力的增加，多发性硬化的发病率也呈上升趋势。

虽然对MS发病机制的认识不断深入，生物技术和核磁共振技术不断发展，但是目前仍不能治愈MS，病人需要终生服用药物，主要采用抗炎治疗。现在被批准用于MS的免疫调节药全为注射剂，包括干扰素β-1a(皮下注射或肌内注射)、干扰素β-1b和醋酸格拉替雷(皮下注射)、米托蒽醌和那他珠单抗（静脉注射)，存在给药不便、病人耐受性差等不利因素。该类药物存在着巨大的市场，常见的症状有肌肉震颤、麻痹，语言不利，记忆力下降、注意力不集中等，严重影响患者的生活品质且复发频率极高遗憾的是目前还没有找到治愈该疾病的方法，现有的疗法仅仅只能降低疾病的复发。具有抗炎作用和神经保护作用的拉喹莫德是每日口服1次的新的免疫调节剂，治疗多发性硬化药物具有广阔的前景。

文献报道拉喹莫德的关键中间体喹啉酮衍生物是由2-氨基-6氯苯甲酸和光气为起始原料经三步反应制备的。合成路线为：

该方法（CN1298393）的缺点是制备过程中使用了剧毒光气和易燃易爆试剂氢化钠,且反应步骤长，中间体不易纯化。

目前关于喹啉酮衍生物的合成方法及综述可见于下列文献：CN1298393，US2005215586，J.M.C.2004,47,2075-2088。

发明内容

本发明涉及的方法是以中间体II与廉价易得的中间体III在催化剂存在下进行微波辐射反应制得式I化合物。本发明既避开了光气和氢化钠，还减少了操作步骤，缩短了反应时间，简化了后处理。

本发明的目的在于，公开了一种喹啉酮衍生物的制备方法。

本发明涉及一种式I化合物的制备方法：

其中：R为：氢，C₁-C₄直链或支链烷基，优选CH₃,C₂H₅。

式I化合物的制备方法为：中间体II与中间体III在催化剂存在下进行微波辐射反应。反应路线如下：

其中：R为：氢，C₁-C₄直链或支链烷基。

中间体II和中间体III的反应摩尔比为1：1-3.5；以NH₄Cl，CuSO₄·5H₂O或CeCl₃·7H₂O等为催化剂，中间体II与催化剂用量的摩尔比为1：0.075-1.0。以300-600W的功率进行微波辐射反应3-8分钟，冷却，处理后得I。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

参考实施例：

33.5g（1.46mol）钠搅拌下慢慢地加入到450ml甲醇中。无气体放出后，将6-氯邻氨基苯甲酸50g（0.29mol）加入到所得悬浮液中。这个混合物加入到装有多聚甲醛12.2克（0.435mol）与350ml甲醇的反应瓶中，所得混合液室温搅拌5小时。将硼氢化钠11g（0.29mol）加入到该混合物中，回流反应3小时。冷却后的混合物，用1M的氢氧化钾水解，然后用2M盐酸中和至pH值3，沉淀过滤，得2-氯-6-甲基氨基苯甲酸。mp 177-178℃,收率60%。

实例1.制备5-氯-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酸乙酯