[发明专利]聚合型aaptamine生物碱化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域：

本发明涉及医药技术领域。具体涉及从采自中国南海的海绵Aaptos suberitoides(1934)中分离得到的7种新的具有抗肿瘤活性的二聚和三聚aaptamine生物碱类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

海绵是海洋中极其丰富的多细胞动物，近年来国内外对它的研究十分活跃。Aaptos属海绵属于寻常海绵纲(Demospongiae)，韧海绵目(Hadromerida)，皮海绵科(Suberitidae)。到目前为止，本属已经有20多种海绵的化学成分被研究，主要特征成分是以benzo[de][1，6]-naphthyridine为骨架的aaptamine生物碱，该类生物碱主要具有抗肿瘤，抗菌，抗病毒，抗抑郁和酶抑制等活性(详见Larghi，E.L.，Bohn，M.L.，Kaufman，T.S.Aaptamine and related products.Their isolation，chemical syntheses，and biological activity.Tetrahedron，2009，65，4257-4282.)。目前有关Aaptos suberitoides海绵化学成分的研究报道较少，仅有日本熊本大学的Sachiko Tsukamoto等人于2010年从印度尼西亚海绵Aaptos suberitoides提取了三种已知的aaptamine、isoaaptamine和demethylaaptamine化学成分(Tsukamoto S.，Yamanokuchi R.，Yoshitomi M.，Sato K.，Ikeda T.，Rotinsulu H.，Mangindaan R.E.P.，Voogd N.J.de，Soest R.W.M.van，Yokosawa H.Aaptamine，an alkaloid from the sponge Aaptos suberitoides，functions as a proteasome inhibitor.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2010，11，3341-3343)，未见有从该种海绵中分离到聚合型aaptamine生物碱类化合物具有抗肿瘤活性的报道。

发明内容：

本发明的目的是提供从中国南海海绵Aaptos suberitoides中提取分离得到的新的聚合型aaptamine生物碱类化合物，以及它们的制备方法和在制药方面的应用。

本发明从采自中国南海的海绵Aaptos suberitoides中提取分离得到7种新的聚合型aaptamine生物碱类化合物。其结构特征是以benzo[de][1，6]-naphthyridine为基本母核，以9H-benzo[de][1，6]-naphthyridine和demethyl(oxy)-aaptamine为主要结构单元形成新颖的二聚和三聚aaptamine生物碱类化合物。它们的化学通式如下：

其中，基团R₁和R₂为甲氧基(OMe)或羰基(O)；

R₃为具有benzo[de][1，6]-naphthyridine母核的aaptamine单体组成的结构片段：

所说化合物的基团搭配分别如下：

表中A表示B表示

C表示D表示

本发明还提供了上述化合物的制备方法如下：

1.制备总粗提物

将湿重海绵粉碎，室温下用甲醇动态冷浸提取，合并提取液，减压浓缩，得总浸膏。

2.分离纯化