[发明专利]一种伊潘立酮的制备方法

权利要求书

1.一种制备伊潘立酮的方法，其特征在于，包括如下步骤：

第一步：以4-(2,4-二氟苯甲酰基)-哌啶盐酸盐和盐酸羟胺为原料，用三乙胺做碱，溶解于95%乙醇中，在75~90℃的温度条件下反应，得到化合物2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟，其中盐酸羟胺与4-(2,4-二氟苯甲酰基)-哌啶盐酸盐的摩尔比为3.5：1~4.5：1，三乙胺与4-(2,4-二氟苯甲酰基)-哌啶盐酸盐的摩尔比为2.05:1~3.0：1；

第二步：将1.5~3.5倍摩尔量的浓氢氧化钾水溶液溶于醇类溶剂中，加入第一步中所得的2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟，在35~50℃温度下反应1~3小时，然后抽滤，用醇类溶剂洗涤滤饼，合并滤液，蒸除溶剂，得到的残余物加入水后用二氯甲烷或乙酸乙酯提取2~4次，合并有机层，蒸除溶剂，得到的残渣用5~15倍体积量的甲醇溶解，在5~20℃下加入饱和氯化氢甲醇溶液，使得pH小于3，得到白色固体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐；

第三步：向3-甲氧基-4-羟基苯乙酮的丙酮溶液中，加入碳酸钾，加热回流0.5~1小时，再加入溶于丙酮中的1-溴-3-氯丙烷，继续回流25~30小时，然后浓缩得到油状物，将其用非醇类低极性溶剂重结晶，在0~15℃下析晶，得到白色固体4-（3-氯丙基氧基）-3-甲氧基苯乙酮；

第四步：将6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐、1~1.5摩尔量的4-（3-氯丙基氧基）-3-甲氧基苯乙酮、3~4摩尔量的碳酸钾、水和丙酮一起搅拌加热至70-90℃，反应3.5~5.5小时，然后冷却，过滤，得到的滤饼固体为伊潘立酮粗品，

第五步：用0.1~0.2摩尔量的活性炭脱色，5~10摩尔量的醇类溶剂重结晶精制，析晶温度为0~20℃，得到白色固体伊潘立酮精品。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第一步中：所述的三乙胺与4-(2,4-二氟苯甲酰基)-哌啶盐酸盐的摩尔比为2.2：1。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第二步中：所述的反应时间为1.5~2.5小时，所述的反应温度为40~50℃，所述的醇类溶剂为无水乙醇，所述的氢氧化钾与2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟的摩尔比为2.0:1~2.5：1，所述的成盐温度为8~12℃；所述的成盐溶剂体积量与游离的6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑粗品的重量之比为10：1~15：1。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第三步中：所述的非醇类低极性溶剂为环己烷，所述的重结晶析晶温度为5~10℃，所述的1-溴-3-氯丙烷与3-甲氧基-4-羟基苯乙酮的摩尔比为1.2:1~1.4：1，所述的碳酸钾与3-甲氧基-4-羟基苯乙酮的摩尔比为1.05:1~1.1：1。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第四步中：所述的反应温度为75~80℃，所述的反应时间为4~5小时，所述的4-（3-氯丙基氧基）-3-甲氧基苯乙酮与6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的摩尔比为1.05:1~1.2：1，所述的碳酸钾与6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的摩尔比为3.2:1~3.4：1，所述的滤饼用甲醇洗涤，其中所述滤饼用甲醇洗涤，甲醇的体积量与6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐重量之比为1.05：1~1.2：1。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第五步中：所述的醇类溶剂为无水乙醇，所述的醇类溶剂体积量与伊潘立酮粗品重量之比为7.5:1，所述的析晶温度为0~5℃。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所得伊潘立酮的纯度大于等于99.95重量%，总杂质不超过0.05重量%。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所得伊潘立酮单个杂质不超过0.0273%。