[发明专利]可注射的含有替米考星和磺胺类药物组合及制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种可注射的含有替米考星和磺胺类药物的混悬液组合及其制备工艺，用于预防和治疗畜禽细菌性疾病，属于药物技术领域。

背景技术

畜禽细菌性疾病是目前规模化养殖场以及养殖户养殖过程中的常见多发病，成为危害畜禽养殖业的主要因素。由于细菌性疫苗应用的局限性，使得药物治疗成为目前控制细菌性疾病的重要措施。治疗过程中，由于药物的滥用及不合理使用，使得细菌的耐药性尤其是多重耐药性日益严重，同时某些抗菌药物在畜禽产品中大量残留，严重影响了畜禽产品质量和人民的身体健康，造成了巨大的经济损失及社会危害。因此，研制安全、高效、低残的新兽药不仅成为我国现代养殖业的迫切要求，也是全世界关注的热点问题。

替米考星由美国礼来公司下属分公司Elanco 公司于20 世纪80 年代开发成功，该产品自上市以来得到了广泛应用，已成为防治畜禽呼吸道感染的重要药物。但是随着替米考星在临床的使用范围越来越大、使用时间的延长，临床耐药性不断增强。“Isolation and Antimicrobial Susceptibilities of Bacterial Pathogens from Bovine Pneumonia”（牛肺炎病原体的分离和对抗菌药物的敏感性），Welsh R D, Dye L B, PaytonM E, 等，《J Vet Diagn Invest》，第16卷，第426- 431页，2004年，报道从牛中分离的多杀巴氏杆菌对替米考星的敏感性从1994年的92%，逐渐降至2002年的73%；临床耐药菌株在不断增加，“Antimicrobial Resistance and Sensitivity of Strains of  Pasteurella haemolytica, P. multocida and Haemophilus somnus, Isolated from Calves in Dairy Herds in Tijuana”（从提华纳奶牛群的小牛中分离的溶血巴斯德菌、多杀巴斯德氏菌和嗜血杆菌的抗菌素耐药性和敏感性），Pijoan A P, Aguilar R F，《Veterinaria Mexico》第31卷，第153-156页，2000年，表明个别地方分离菌株的耐药率甚至高达20%；“几种动物病原菌对替米考星耐药性的体外诱导”，吴聪明等，《中国兽药杂志》，第41卷第11期，第12-16页，2007年，实验证实了多杀巴氏杆菌在替米考星作用下较易获得耐药性，并且替米考星诱导耐药株对红霉素、阿奇霉素、泰乐菌素呈现高水平交叉耐药，对吉他霉素和林可霉素呈现低水平交叉耐药，同时替米考星与其他大环内酯类抗生素和林可霉素之间存在相同的耐药机制。

因此，克服抗生素耐药问题已成为当前畜禽养殖业中不可忽视的问题。临床使用中减少替米考星的耐药性有两种途径：一是要合理使用替米考星，尽量避免长时间用药引起耐药性的产生及蔓延，同时避免长期使用其它大环内酯类抗生素；或者采用抗生素轮流、交替使用方法，替米考星使用一定时间后，需要停止使用一定时间，使细菌与替米考星脱离接触，使耐药菌逐步恢复对药物的敏感性。二是联合用药，细菌对单一抗生素自然耐药变异率为10^-8，如两种药物联合使用，细菌耐药变异将为10^-8×l0^-8=l0^-16，在此情况下细菌几乎不出现耐药性。 本发明拟采用替米考星与磺胺类药物联合用药的方法来降低畜牧养殖业中细菌对替米考星的耐药性问题。

由于二者在抗菌机理方面有互补作用，配伍使用时有疗效增强的作用，本药物组合将二者结合,既保证对敏感菌有强大的抑杀作用,又节约了成本，同时二者的混悬剂组合更能延长药物在体内的滞留时间，提高了药物的生物利用度。

CN200910054366.6，2009年11月25日公开了一种替米考星溶液的制备方法，但其pH值控制在了3.5-4.0之间，在此范围内，磺胺类药物，尤其是磺胺二甲嘧啶（钠）、磺胺间甲氧嘧啶（钠）、磺胺对甲氧嘧啶等均是不溶的，溶液一定要在中性左右才能溶解。专利200710189802.1，2009年04月29公开了一种替米考星长效注射剂的制备方法，其制备方法为主要利用了丙二醇（25%-75%），并且最终注射用磷酸调节pH值至5.5-6.5，100℃灭菌30分钟。如此大比例的有机溶剂对磺胺来说是不合适的，磺胺类药物多溶于水，高温灭菌对含水的替米考星而言是非常不稳定的。