[发明专利]一种多立培南的工业化合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及有机合成制备化学领域，特别是一种多立培南的工业化制备方法。

(二)背景技术

多立培南(Doripenem，S-4661)是日本盐野义公司开发的碳青霉烯类广谱抗生素，具有抗菌谱广、对绝大多数β-内酰胺酶稳定、PBPSs亲和力强、对DHP-1稳定等优点。其化学名为(+)-(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸一水合物，结构式如下式所示。

现阶段，制备多立培南的方法主要是用(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-(N-氨基磺酰氨甲基)-4-巯基吡咯烷和(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄基酯缩合生成保护的多立培南，然后在钯碳催化下在四氢呋喃和水的混合溶剂中氢化脱保护得到多立培南(Org.Proc.Res.Dev.，2003，7(6)，846-850)，如下式：

该法所得产品杂质和副产物较多，产品纯化困难，且收率较低，从工艺角度和经济效益角度来看，都不适合大规模工业生产。

WO2006/117763公开了一种多立培南的制备方法，该方法采用pH6-7的缓冲液，由于多立培南在该缓冲液中的溶解度有限，造成最终收率比较低，而且需要加入大量异丙醇结晶，不适合工业化大生产。

EP2275424中公开了一种多立培南的结晶方法，把多立培南溶解在pH10的水中，然后调节到pH5，析出一种多立培南的新结晶，同时发现多立培南可以稳定的存在于pH10的水溶液中。但是该专利仅仅是对多立培南进行结晶，并没有对合成多立培南过程中的氢化反应，尤其是氢化反应中的溶剂以及溶剂的pH进行研究。

CN98806091中公开了一种在碳酸氢钠溶液和二氯甲烷中氢化脱保护，反应后用冰醋酸调节pH5-6制备厄他培南的方法，由于厄他培南稳定性较差，只采用pH7-8的溶液进行氢化反应，同时反应后需加入甲醇结晶。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的中间体(I)氢化脱保护得到多立培南的过程中，使用有机溶剂过多，得到产品纯度不高、收率不高，不适合工业生产的缺点。本发明提供的多立培南的合成方法，使用的有机溶剂少，合成过程简单，产品收率高，纯度好，适合工业化生产。

PNZ：对硝基苄基氧基羰基   PNB：对硝基苄基

本发明的技术方案，一种多立培南的合成方法，其特征在于：

中间体(I)化合物分散在一种两相的复合溶剂中进行氢化脱保护，经分层得到富集多立培南相，调节pH得到多立培南结晶。

方法所用复合溶剂为一种两相溶剂，一相是水溶液相，另一相为水不溶的有机溶剂相。

水溶液相的pH大于7，特别的pH为810。

水溶液可以是一种缓冲液，特别是选自氨-氯化铵缓冲液、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液、硼砂-碳酸钠缓冲液的一种；可以是碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液的一种。

有机相可以是乙酸乙酯、正丁醇的一种。

采用酸调节pH，所述酸为盐酸、硫酸、冰醋酸其中的一种。

采用酸调节pH范围为pH小于7，优选的pH＝5-6。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

多立培南纯度检验方法：

仪器：高效液相色谱仪(安捷伦1100系列)

流动相：磷酸二氢铵铵缓冲液/乙腈PH6.9(97∶3)

溶剂：去离子水

色谱柱：XBridge C18柱，2.5μm，4.6×50mm

梯度洗脱：