[发明专利]一种pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统及制备方法和应用

权利要求书

1.一种pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统，其特征在于，由具有脑靶向功能材料（I）、pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）、两亲性聚合物材料（III）和抗肿瘤药物组成纳米递药系统，

其中，

R1和R2分别为脑靶向分子和肿瘤细胞靶向分子；E为pH敏感分子；AB、AC和AD均为两亲性聚合物材料，其中A为疏水片段，B、C和D为亲水片段。

2.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，所述脑靶向功能材料（I）由两亲性聚合物材料AB和脑靶向分子R1以共价键连接而成。

3.根据权利要求2所述的纳米递药系统，其特征在于，所述脑靶向分子R1为小分子配体、多肽配体或核酸适体；其中，小分子配体为脂肪酸类化合物，多肽配体为源自于Kunitz序列的angiopep多肽家族，核酸适体为A10PSMAApt。

4.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，所述pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）由两亲性聚合物材料AC、pH敏感分子E和肿瘤细胞靶向分子R2以共价键连接而成。

5.根据权利要求4所述的纳米递药系统，其特征在于，所述pH敏感分子E为聚组氨酸类衍生物，由10-50个重复的组氨酸基团以肽键连接而成，其pH响应范围介于5.5-7.4之间。

6.根据权利要求4所述的纳米递药系统，其特征在于，所述肿瘤细胞靶向分子R2为多肽配体或小分子配体；其中，多肽配体为整合素受体的配基RGD或iRGD类多肽，小分子配体为叶酸。

7.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，所述脑靶向功能材料（I）和pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）中，两亲性聚合物材料AB或AC的疏水片段A为聚酯类聚合物或磷脂类化合物，亲水片段B或C为聚乙二醇。

8.根据权利要求7所述的纳米递药系统，其特征在于，所述的两亲性聚合物材料AB或AC中聚乙二醇B或C分子量可相同也可不同，其分子量在1000-8000之间。

9.根据权利要求1所述纳米递药系统，其特征在于，所述两亲性聚合物材料（III）中的聚合物疏水片段A为聚酯类或磷脂类聚合物，亲水片段D为甲氧基封端的聚乙二醇，其分子量在1000-5000之间。

10.根据权利要求7或权利要求9所述的纳米递药系统，其特征在于，所述两亲性聚合物材料的疏水片段A为聚DL-丙交酯类、聚ε-己内酯、聚丙烯酸酯、磷脂酰乙醇胺中的任一聚合物。

11.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为化疗药物、基因药物或蛋白药物。

12.根据权利要求11所述的纳米递药系统，其特征在于，所述的化疗药物选自紫杉醇、多烯紫杉醇，喜树碱、羟基喜树碱、9-硝基喜树碱，阿霉素，顺铂，长春新碱，醋酸奥曲多肽中的一种或两种及以上药物。

13.根据权利要求11所述的纳米递药系统，其特征在于，所述的基因药物或蛋白药物选自肿瘤特异性凋亡因子TRAIL基因或引起肿瘤凋亡的小干扰siRNA或发卡shRNA。

14.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，所述的纳米递药系统为聚合物胶束。

15.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，所述纳米递药系统中脑靶向功能材料（I）和pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）占两亲性聚合物材料（III）的2%-20%。

16.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，脑靶向功能材料（I）和pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）的比例相同或不同。

17.根据权利要求14所述的纳米递药系统，其特征在于，所述聚合物胶束采用薄膜水化法制备：分别将脑靶向功能材料（I）、pH敏感的肿瘤细胞靶向功能材料（II）、两亲性聚合物材料（III）和抗肿瘤药物共溶于有机溶剂，旋转蒸发成膜后，再加入水化介质水化制备得到。