[发明专利]新型脂溶性双核Cu(II)抗癌配合物

说明书

技术领域

本发明涉及一类亲脂性的新型铜类抗肿瘤配合物，属于化学制药领域。

背景技术

化学疗法是目前人类对付癌症的三大手段之一，在临床上得到广泛应用。现在化学疗法使用的主要药物均属细胞毒性化合物，对癌细胞缺乏选择性和特异性，在杀死癌细胞的同时也极大伤害正常的组织细胞、导致严重的毒副作用[韩锐主编.肿瘤化学预防及药物治疗.北京医科大学中国协和医科大学联合出版社.北京,1991年]。化疗的基础是化疗药物，因此，世界各国每年都投入大量人力物力和财力进行抗癌药物的研究。

铜普遍存在于动植物中,是生命必需的微量元素,在生命过程中起着重要作用. 含硫席夫碱及其金属配合物具有抑菌、抗癌和抗病毒的生物活性[Science ，1995 , 268 , 998.] , 有些含O , N 席夫碱金属配合物具有仿酶催化活性[Inorg. Chem. 1996 , 35 (13) , 3792；Inorg. Chem. 1998 , 37 (12) , 2920.] . 多核配合物由于在催化,磁性材料,半导体和生物无机化学等领域的重要作用而日益引起人们的关注. 而氨基酸席夫碱配合物具有良好的生物生理活性,近年来得到人们的普遍重视。进一步的研究发现苯乙酮缩基硫脲与金属铜（II）形成的二齿配合物对小鼠移植性肿瘤S180腹水癌细胞生长有良好的抑制作用[赵喜荣，莫简，解放军药学学报，2002，17（3），137-139]。当表阿霉素、丝裂霉素C与铜配合物联合作用时，对Hela-S3人宫颈癌细胞的生长有显著的协调抑制作用[Anticancer Drugs,1996,7(4),469-475],铜、丙二酸衍生物的配合物与表阿霉素和顺铂联用对人乳腺癌和宫颈癌细胞的生长也有明显的协同抑制作用[Drugs. Exp. Clin. Res,1998, 24(2),93-104]。

目前，作为抗癌药物的金属药物主要是铂类抗癌药物。由于其抗癌活性强、作用谱较广，作用机制独特，与非铂类抗癌药物不产生交叉耐药性，是治疗许多肿瘤的首选药物，得到广泛使用。然而，铂类抗癌药物存在较大的毒副作用，接受治疗的癌症患者通常出现骨髓抑制如血小板低下、恶心呕吐、肾和神经损伤等严重毒副作用，因此研究毒性小的新型非铂类配合物仍是目前抗癌药研究的主要方向之一。由于铂类配合物的严重毒性和耐药性，而铜配合物的良好抗肿瘤活性，金属铜配合物成为无机抗癌配合物的研究重点。因此，研究新的具有较高生物活性的铜配合物是很有意义的。

发明内容

本发明目的是提供一种双核铜希佛碱脂溶性抗肿瘤配合物,具有抗癌活性高、脂溶性好的特征。

本发明的配合物的化学名为N,N’-双水杨醛缩联胺合铜(II) (简称[Cu₂(C₁₄H₁₂N₂O₂)₃])，其分子式C₄₂H₃₃Cu₂N₆O₆，其分子量FW=834.63，其化学结构为：

                                                   

本发明化合物的制备方法是以水合肼为原料，加入水杨醛，制备出黄色配体[C₁₄H₁₂N₂O₂]；再在DMF溶液加入CuAc₂·4H₂O等摩尔定量反应，过滤，滤液在常温下静置后，得到本发明的配合物黄色粉末。其合成路线和化学反应如下：

本发明化合物具有良好的脂溶性，溶于乙醇、乙醚、丙酮等有机溶剂中，还溶于花生油、山茶油、橄榄油等脂类化合物中合成的铜席夫碱配合物作为非铂类抗肿瘤化合物，其比铂类抗肿瘤药物具有一定的优势：(1).铜金属是人体必需的微量元素，和铂相比具有较低的毒性；(2). 铜席夫碱配合物，有较好的水溶性和脂溶性，能保证水溶性和脂溶性的平衡，有利于化合物在体内的吸收和转运；(3).合成的铜多核席夫碱配合物，具有明显的抗肿瘤活性，这为多核化合物的抗肿瘤研究提供了新的证据。

实施方式