[发明专利]一种稳定的孟鲁司特钠胶囊剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种稳定的孟鲁司特钠制剂，具体地涉及孟鲁司特钠胶囊剂，属医药技术领域。 

背景技术

孟鲁司特钠（Montelukast Sodium），化学名为：（+）-1-[ [[（1R）-1-[3-[（1E）-2-（7-氯-2-喹啉基）-乙烯基]苯基]-3-[2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸单钠盐，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，有引湿性，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中，其结构式如下： 

孟鲁司特是一种高特异性半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，它阻断半胱氨酰白三烯与受体间的相互作用，从而阻断气管对白三烯的反应，达到控制哮喘的目的。研究表明孟鲁司特对CysLT1受体有高度的亲和性和选择性。孟鲁司特能有效抑制LTC4、LTD4和LTE4与CysLT1受体结合所产生LTC4、LTD4和LTE4的生理效应作用而无任何受体激动活性。随着对白三烯及其受体拮抗剂的认识更加深入，新一项研究表明，孟鲁司特能够改善2-5岁哮喘儿童的肺功能和气道反应性，从而改善哮喘症状，控制哮喘发作和加重。同时人们发现孟鲁司特不仅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有重要的应用价值。孟鲁司特钠是孟鲁司特的钠盐， BCS分类为Ⅰ类，由于其独特的化学结构，它的口服生物利用度、临床疗效和安全性均优于以往同类药物。

孟鲁司特钠是由默克公司开发生产，是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物。1998年以来已陆续在多个国家和地区上市，现有的剂型有薄膜衣片、颗粒剂、咀嚼片、口崩片。孟鲁司特钠具有吸湿性，且见光会变色、分解，而上述剂型大多采用湿法制粒，制备时间长，易造成有关物质升高，且干燥时间长，温度不好控制，烘干过程易使可溶性成分迁移，造成含量下降。 

发明专利CN101773481A公开了一种含有孟鲁司特钠的咀嚼片，由孟鲁司特钠、微晶纤维素、甘露醇、4%PVPK30乙醇溶液、硬脂酸锌和遮光剂，在处方中加入遮光剂虽然能在一定程度上降低光线对孟鲁司特钠的作用，但是辅料增多可能造成有关物质增加，且采用湿法制粒增加了颗粒干燥这一步，使生产效率低，颗粒在湿热环境下干燥还可能使含量降低和有关物质升高。发明专利CN101732268A公开了一种孟鲁司特钠片剂的制备方法，采用干法制粒，直接压片，避免了湿法制粒造成的一些影响，但是干法制粒比较复杂，对设备要求比较高，而且制得的片剂稳定性也并没有得到改善，遇光同样易变色分解。发明专利CN1961867A公开了一种孟鲁司特钠颗粒剂，发明专利CN1628666A公开了一种孟鲁司特钠分散片，上述发明专利的制备方法均是采用传统工艺制得，制备和干燥过程中易引入有关物质， 制得的制剂稳定性差，见光易变色分解。 

本发明正是为克服上述孟鲁司特钠制剂的稳定性和制备工艺复杂性问题而展开的。 

发明内容

本发明是在孟鲁司特钠组合物中加入二氧化硅改善其流动性，再将其直接灌装胶囊，制备工艺简单，不需经过湿法制粒这一步骤就能使粉末流动性达到灌装胶囊的要求。制备成的胶囊内容物装量合格，能避免光线对原料的影响，制剂稳定性好。另外，我们在实验中发现处方中加入二氧化硅能有效改善原料药的吸湿性，使有关物质降低，且还发现加入一定量的二氧化硅能加快胶囊的崩解，提高孟鲁司特钠胶囊的溶出速率。 

更具体的，本发明包含以下技术方案： 

（1）       一种孟鲁司特钠胶囊剂，包括活性成分孟鲁司特钠、二氧化硅和药学上可接受的辅料，其特征在于孟鲁司特钠胶囊剂内容物制备过程是将孟鲁司特钠先与处方中部分二氧化硅先混匀后再与其它辅料混合制备的。

（2）       根据（1）所述的孟鲁司特钠胶囊剂，其特征在于二氧化硅占制剂重量的1%-5%。 

（3）       根据（1）所述的孟鲁司特钠胶囊剂，其特征在于二氧化硅占制剂重量的3%-5%，其中先与原料混合的那一部分二氧化硅占处方中二氧化硅总量的60%-80%。 

（4）       根据（1）所述的孟鲁司特钠胶囊剂，其特征在于二氧化硅占制剂重量的3%-5%，其中先与原料混合的那一部分二氧化硅占处方中二氧化硅总量的60%-70%。 

（5）       根据（1）所述的孟鲁司特钠胶囊剂，其特征在于孟鲁司特钠占制剂重量的1%-10%。 

（6）       根据（1）所述的孟鲁司特钠胶囊剂，其特征在于孟鲁司特钠占制剂重量的2%-8%。