[发明专利]琥珀酸或其盐或其酯在制备单胺氧化酶抑制剂中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及琥珀酸或其盐或其酯在制备单胺氧化酶抑制剂中的用途，琥珀酸或其盐或其酯在制备抗神经退行性疾病药物，及其在制备抗抑郁症药物中的用途。

背景技术

单胺氧化酶(monoamine oxidase，缩写MAOs；EC 1.4.3.4)是一种黄素蛋白酶，主要位于神经元细胞、胶质细胞的线粒体外膜上，多分布于脊椎动物的肝和脑中。MAO能够催化单胺发生氧化脱氨反应，反应产物为醛类和H₂O₂。MAO可分为MAO-A和MAO-B，这两种同工酶具有70％的氨基酸序列同源性，但有着不同的底物特异性和三维结构。MAO是生物体内一种十分重要的酶，对大脑发育和功能起着重要作用。MAO的异常会导致一系列神经系统疾病的发生，如单胺氧化酶活性异常增高导致的神经衰退类疾病如帕金森氏病等，该疾病的高发病率和死亡率已逐渐成为人类健康的巨大威胁。

人口老龄化是全人类面临的一个主要难题，与衰老相关的疾病，比如老年痴呆症；神经退行性疾病，如帕金森氏综合症，其根源都与人体内的单胺氧化酶活性有关，此类疾病会给患者和家人在精神和身体上带来重大的负担，有效的药物治疗对于缓解疾病至关重要。目前MAO抑制剂的种类有限，最常用的有三环类抗抑郁剂：5-羟色胺选择性重吸收抑制剂和单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）。因此，安全、高效和低毒副作用的单胺氧化酶抑制剂在治疗和缓解此类疾病中具有重要的意义。

从已报道的单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）来看，这些物质的化学组成多种多样，如异喹啉类和四氢异喹啉，4-哌啶，恶二唑，以及天然化合物如氧二苯甲酮，香豆素，二苯并呋喃，黄酮，吖啶酮。近来还有研究证明了从黄连粳稻中获得的原小檗碱类异喹啉生物碱如黄连素，巴马汀和黄连，均有MAO抑制作用，其中黄连显示出对鼠脑部的MAO活性具有强列的抑制效果。Lee等从一种野生牡丹属的植物中提取出四种天然黄酮类物质：槲皮苷、异槲皮苷、芦丁和槲皮黄酮，它们对MAO均具有一定的抑制作用，IC₅₀值分别为19.06μM，11.64μM，3.89μM和10.89Μm（LEE M-H,LIN R-D,SHENL-Y，et al.Monoamine Oxidase B and Free Radical Scavenging Activities of Natural Flavonoids in Melastoma candidum D.Don[J].Journal of Agriculturaland Food Chemistry,2001,49(11):5551-5.）。

琥珀酸在食品行业，可作为酸味剂及调味剂；在医药行业，琥珀酸用于合成镇静剂、pH调节剂、避孕药、抗癌药物、抗生素及维生素等；在化学行业，琥珀酸用于生产染料、树脂、工程塑料、酯类和农药等；琥珀酸盐还可用作除草剂和除冰剂，或者在动物瘤胃中作为缓冲剂和能量来源。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题就是针对目前单胺氧化酶抑制剂种类较少，毒副作用明显的问题，提供一种琥珀酸或其盐或其酯在制备单胺氧化酶抑制剂，以及在制备抗神经退行性疾病和抗抑郁症药物中的用途。

为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案之一为：琥珀酸或其盐或其酯在制备单胺氧化酶抑制剂中的用途。

其中所述琥珀酸为现有技术。本发明所涉及的琥珀酸，又名丁二酸，无色晶体，无嗅，有酸味，可燃，是一种四碳二羧酸，部分微生物能量代谢的终产物可产生琥珀酸盐。其天然品主要存在于海藻、地衣和真菌中。

所述琥珀酸理化性质为：分子量118.09无色结晶体，味酸，可燃，有二种晶形，相对密度为1.572(25/4℃)。所述琥珀酸制备方法为本领域常规制备方法，其包括：氧化法，加氢法，丙烯酸羰基合成法，电解氧化法，乙炔法或发酵法。

所述琥珀酸结构式如式1所示：

式1

其中所述琥珀酸盐为本领域常规的琥珀酸盐。所述琥珀酸盐较佳地包括：琥珀酸一钠盐，琥珀酸二钠盐，琥珀酸一钾盐，琥珀酸二钾盐或琥珀酸钙。

其中所述琥珀酸酯为本领域常规的琥珀酸酯，所述琥珀酸酯优选地为琥珀酸单乙酯。

其中所述单胺氧化酶(monoamine oxidase)为催化单胺氧化脱氨反应的酶。缩写MAO，或称为黄素胺氧化酶，EC 1.4.3.4。所述MAO大致可分为两类：MAO-A和MAO-B。其中所述MAO-A偏重于极性芳香胺5-羟色胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的分解脱氨；所述MAO-B偏重于非极性芳香胺苯乙胺的分解脱氨。