[发明专利]一种阿加曲班药物组合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，特别是涉及阿加曲班的制备领域，更为具体的说是涉及阿加曲班药物组合物及其制备方法。

背景技术

阿加曲班，英文名Argatroban，为一种由精氨酸衍生而得的化学合成药物，分子量：化学通用名：（2R，4R）-4-甲基-1-[N2-（（R，S）-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基）-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸·水合物，分子式：C₂₃H₃₆N₆O₅S·H₂O分子量为526.65，具体结构式如下：

阿加曲班为白色、无臭结晶性粉末，易溶于冰醋酸，微溶于乙醇，不溶于丙酮、醋酸乙酯，遇光会逐渐分解。该品是一种新型凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合，可用于缺血性脑梗死急性期病人的抗凝治疗。

阿加曲班最早由日本三菱（Mitsubishi）化学研究所研制合成的抗血栓药，首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，于1990年在日本上市，2000年美国获准上市，在中国于2002年最早上市。现在国内已有原研厂家进口及国产品种上市，进口品种为田边三菱制药株式会社的诺保思泰，上市规格为2ml：10mg，国产品种为天津药物研究院有限责任公司的达贝，上市规格为20ml：10mg。

根据进口品种诺保思泰的上市说明书得知其辅料为无水乙醇和甘油，原研资料显示制剂pH值范围为5.5~6.8，我们按照原研厂家上市说明书进行制剂溶液的配制，在试验中发现，制剂溶液在灭菌前后pH值变化较大，灭菌后的pH值比灭菌前的pH值之差大于1，分析其原因可能是乙醇和甘油及注射用水组成的溶剂体系稳定性较差，在终端灭菌过程中，会有醛酸类杂质产生，从而使制剂溶液在灭菌后pH值发生变化。pH值为注射剂的重要指标之一，超出药物最适的pH范围，药物稳定性下降，而且容易杂质含量明显增加，稳定的pH值能够保证药物在适合的离子环境中达到更好的稳定性，从而发挥最大药效，增大临床应用价值及使用的安全性。

因此，对于阿加曲班注射液，由于主药阿加曲班水溶性较差，因此在保证主药溶解充分的前提下，维持稳定的pH值对于适宜的溶剂体系具有较高的要求，现有公知技术对此难点没有明确的解决方案。

专利CN1761661A提出了使用不同用量的乙醇或甘油作为溶剂，含有山梨糖醇，具有灭菌前后pH值波动较大、有关物质高的缺点。

专利CN101257890公开了含有酸作为增溶剂的阿加曲班制剂，采用的酸选自磷酸、乙酸、酒石酸、柠檬酸、甲酸、苹果酸和盐酸中的至少一种，其中还加入了缓冲剂和渗透调节剂，pH3.8～8.5之间，通过高压灭菌制得。

CN101516370A公开了一种阿加曲班的无醇制剂，公开了阿加曲班在碱性pH条件下与氨基酸和缓冲盐在水中制得药用制剂的方法。

CN102240393A公开了一种含有活性成分阿加曲班或其盐、水合物以及药学上可接受的药用辅料。药用辅料有药用载体、等渗调节剂、抗氧剂、螯合剂中的一种或几种。

CN102119922A、CN102228677A均提出了使用酸作为增溶剂的阿加曲班静脉注射液，使用无机酸或有机酸来溶解主药，但是阿加曲班自身缓冲能力较弱，使用酸作为增溶剂的同时还需要使用缓冲盐来维持稳定的pH值，造成制剂辅料成分繁杂，增加了临床用药的风险。

CN102120026A、CN102228426A公开了一种以醇作为增溶剂的阿加曲班静脉注射液，采用无水乙醇、丙二醇、甘油或D-山梨醇中的至少一种溶解主药，同时还需加入渗透调节剂，并用氢氧化钠或磷酸调节pH。

CN102266549A公开了一种含有阿加曲班的注射用制剂，含有活性成分为阿加曲班单一旋光异构体或其盐、纯化水合物以及稳定剂山梨醇，采用的溶剂为乙醇、丙二醇或丙三醇。

CN102366410A公开了一种阿加曲班脂质体注射剂及其制法，通过选用特定重量配比的阿加曲班、鞘髓磷脂、十八胺和吐温80制成品质优异的阿加曲班脂质体注射剂。

CN1109754A提供了一种由阿加曲班、胶粒生成剂及类脂物组成的浓缩水溶液。

以上公开的文献大部分采用醇或酸作为增溶剂，尚不能使主药能够完全溶解，同时不同程度的加入了稳定剂，使用缓冲盐来稳定pH，由于高温灭菌时原辅料的相互作用，得到的注射液具有灭菌前后pH波动较大的缺陷。同时多种辅料的加入，使最终制剂成分复杂，容易发生复杂的反应使主药降解或产生杂质，大大增加了临床使用的风险。

发明内容