[发明专利]水飞蓟宾双层缓释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种水飞蓟宾双层缓释片及其制备方法，具体地，涉及一种水飞蓟宾速释加缓释双层缓释片及其制备方法，属于制剂领域。 

背景技术

水飞蓟宾（silybin, SLB）是菊科草本植物水飞蓟中提取的有效成分。具有明显的保护和稳定肝细胞作用，对各种肝脏疾病都有不同程度的治疗作用，是目前公认的疗效确切的肝损伤修复药物。以其为主药的制剂已广泛用于治疗急慢性肝炎及肝硬化等。临床上主要用于治疗急慢性肝炎、各种肝损伤、肝纤维化和早期肝硬化等[Kaur M，Agarwal R.Silymarin and epithelial cancer chemoprevention：How to close we are to bedside？[J].Toxicol and Appl Pharmacol，2007，224:350]。目前上市制剂有水飞蓟宾胶囊、水飞蓟宾葡甲胺片及胶囊。 

由于水飞蓟宾体内半衰期短，为维持有效血药浓度，临床口服水飞蓟宾胶囊需要反复用药，而且每次需服用多片，不仅给患者临床用药带来不便，且由于血药浓度波动大造成不良反应发生率高。 

此外，水飞蓟宾还是一种难溶性药物，不溶于水及一般有机溶剂。因此，将水飞蓟宾制成普通缓释片进行口服给药，由于药物在胃液中释放度很低，在服用后血药浓度迅速达到治疗浓度有一定困难，发挥作用迟缓、奏效慢。不能达到理想的治疗效果。 

目前，国内已有（1）水飞蓟宾长效制剂及其制备方法(CN 1623539A)，该发明所述的药物实际仅限于水溶性的水飞蓟宾葡甲胺盐，并非水难溶性的水飞蓟宾；（2）高效口服水飞蓟宾缓释制剂及其制备方法(CN 101164537 B)，其工艺是以一种PVPK30为载体将水飞蓟宾制备成固体分散体再制成缓释制剂的技术。其发明人虽然认识到将固体分散技术和缓释亲水凝胶故交技术相结合以达到先速释后缓释的“双释药”原理。但并没有相关的实施例支撑说明其所制备的缓释片已经达到了先速释后缓释的目的。所制固体分散体在2h时的累积释药为69.3%，水飞蓟宾溶解度有所提高，但该制剂中以水飞蓟宾固体分散体作为主药，从而因辅料比例过大导致含药量低；且在缓释制剂的体外释放度试验中，只表明12h的累积释药量在80%以上，其技术方案并无缓释制剂实施例支撑，且未按照中国药典关于缓释制剂应选择3个点用于表征体外缓释制剂药物释放度得要求；稳定性试验也没有实施例和相关的数据支撑起结论。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种患者顺应性好、副作用小、能快速起效又能持久维持平稳有效血药浓度的水飞蓟宾双层缓释片。采用固体分散技术，将水飞蓟宾制备成固体分散体，再将其与适宜辅料制备成速释部分。速释部分具有起效快、疗效迅速的特点；将水飞蓟宾与适宜规格HPMC骨架材料制备成缓释部分，缓释部分具有起效慢、释药平稳，疗效持久的特点。将速释部分和缓释部分压制成双层片，就可以达到既速效又长效的目的，从而达到理想的释药和治疗效果。既避免了普通制剂用药频繁，血药浓度波动大，易产生不良反应的缺点，又达到了快速起效，持久维持平稳的血药浓度，提高了患者的顺应性和治疗效果。 

本发明的另一个目的在于提供一种水飞蓟宾双层缓释片的制备方法，该方法制备工艺重现性好，且生产效率高，适合工业化大批量生产，制得的双层缓释片释放均一性好。 

本发明涉及的水飞蓟宾双层缓释片，它包括速释层和缓释层，其特征在于，所述速释层主要由水飞蓟宾固体分散体、崩解剂和填充剂构成，固体分散体使得难溶性的水飞蓟宾具有速效的功能。所述缓释层主要由水飞蓟宾原料药、缓释材料、填充剂及粘合剂、润滑剂组成。其中速释层和缓释层中水飞蓟宾含量的重量比为2:8～3:7。 

    所述速释层所含崩解剂为L-HPC、CCNa、PVPP、CMS-Na和干淀粉中的一种或其任意组合； 

所述缓释层所含的缓释材料为HPMC、PVA、海藻酸钠、卡波姆、EC中的一种或其任意组合；所述粘合剂为水、5%EC乙醇溶液、5%PVPk30乙醇溶液、95%乙醇溶液中的一种或其任意组合；

所述速释层与缓释层所含填充剂为乳糖、磷酸氢钙、MCC、可压性淀粉、甘露醇、CaSO₄中的一种或其任意组合；所述润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钠中的一种或其任意组合；其中速释层和缓释层中水飞蓟宾含量的重量比为2:8～3:7。

所述速释层和缓释层的重量比例为（1.5～2.3）：1。