[发明专利]呼吸道疾病治疗药物罗氟斯特的制备方法及其关键中间体

说明书

技术领域

 呼吸道疾病治疗药物罗氟斯特的制备方法及其关键中间体。

背景技术

罗氟斯特，化学名为3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，是一种口服选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，已被证明能够以一种新型作用模式抑制慢性阻塞性肺疾病相关性炎症。罗氟司特为片剂，是针对重症慢性阻塞性肺疾病新型治疗的第一个药物。也是为慢性阻塞性肺疾病患者专门开发研制的首个口服抗炎治疗药物。

试验表明，当在一线维持治疗方案中添加罗氟斯特时，其可显著缓解慢性阻塞性肺疾病恶化并改善肺功能。罗氟斯特通常耐受性良好。不良反应大多轻微或中度，且主要发生在治疗的第一周，但大部分在后续的治疗过程中均能被解决。PDE4抑制剂罗氟斯特能够显著减少病情加重的情况发生。罗氟司特将对呼吸道疾病治疗的做出重要贡献。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供了一种新的罗氟斯特的制备方法，其能明显改进的罗氟斯特的产率和质量。

本发明的罗氟斯特的制备方法，其包含下述步骤：

①在有机溶剂中，化合物I与化合物II反应得到中间体III。

②化合物III与化合物IV烷基化成醚，得到罗氟斯特。

                                                

其中，化合物I分别为3-（环丙基甲基氧基）-4-羟基苯甲酸甲酯、3-（环丙基甲基氧基）-4-羟基苯甲酸乙酯、3-（环丙基甲基氧基）-4-羟基苯甲酸叔丁酯、3-（环丙基甲基氧基）-4-羟基苯甲酸异丙酯、3-（环丙基甲基氧基）-4-羟基苯甲酰氯、3-（环丙基甲基氧基）-4-羟基苯甲酸。

化合物II为3，5-二氯-4-胺基吡啶。

化合物III为3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-羟基苯甲酰胺。

化合物IV分别为IV为二氟氯甲烷、二氟碘甲烷或二氟溴甲烷。

化合物TM为罗氟斯特。

 

步骤①可采用本领域常规的酰胺化反应的方法和条件进行，优选下述条件：步骤①的反应温度为较佳的为-15～150℃，更佳的为50～80℃；反应时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～22 h，更佳的为3～5h。所述的有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物I和化合物II的溶剂，较佳的为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、氯仿、吡啶、四氯化碳、异丙醇、醋酸酐、乙醚、异丙醚、甲醇和乙醇中的一种或多种，胺解反应优选甲醇、乙醇，酰氯酰胺化优选四氢呋喃、乙腈、甲苯；酸缩合反应优选四氢呋喃。溶剂的用量为化合物I的1～20倍，更佳的为8～12倍（此处的比例为体积质量比）。

步骤②为烷基化反应，优选下述条件：化合物III在缚酸剂的作用下，进行烷基化反应，反应的温度较佳的为20～150℃，更佳的为50～70℃；反应的时间较佳的为（以检测反应完全为止），一般为2～24h，优选3～5h。所述的有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物III的溶剂，较佳的为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、丙酮、氯仿、四氯化碳、吡啶、乙腈、甲醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯；溶剂的用量为化合物I的3～20倍，更佳的为8～12倍。烷化剂为二氟氯甲烷、二氟碘甲烷或二氟溴甲烷，较佳的为二氟氯甲烷。

本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。

本发明所用的试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于提供了一种新的罗氟斯特的制备方法，提供了一种新的罗氟斯特中间体，能明显改进的罗氟斯特产品的产率。

4.具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施例1：（3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物III)的制备。

 

于500ml三口烧瓶中，加入300mL无水乙醇、26.4g3-（环丙基甲基氧基）-4-羟基苯甲酸叔丁酯（化合物I、0.1mol）和16.2 g化合物II（0.1mol），搅拌，加热至80℃，反应至少3 h。冷却至室温，减压蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯(100mL)打浆，过滤得到白色固体29.5 g，收率：83.56%。

MS(+1):353。