[发明专利]一类嘌呤衍生物的制备方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明涉及一类嘌呤衍生物的制备方法及其中间体。

背景技术

乙型肝炎是一种乙型肝炎病毒（HBV）感染人猿类包括人类的肝脏，并且引起肝脏炎症的传染性疾病。该疾病最初被认为是“血清肝炎”，现已在亚洲和非洲广泛流行，并在中国部分地区流行，乙肝病毒的传播途径主要是接触血液或含有血液的体液。急性乙型肝炎会引起肝脏发炎、呕吐、黄疸等症状；而慢性乙型肝炎，最终可能导致肝硬化和肝癌，其中肝癌是对化学疗法感应很低的致命性疾病。目前，世界上大约有三分之一的人口，超过20亿人，已经感染了乙肝病毒，其中包括3.5亿慢性乙型肝炎病毒携带者。

乙肝病毒是最小的包膜性动物病毒之一，粒子直径为42nm，属于嗜肝病毒。乙肝病毒由一个外封和一个二十面体脂质核衣壳蛋白的核心组成。其中，外封中包含的嵌入式病毒蛋白涉及到病毒接触，进而进入易感细胞；核衣壳包裹着病毒DNA和DNA聚合酶，具有与逆转录病毒类似的逆转录酶活性。

恩替卡韦，即一水合2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟基甲基)-2-亚甲基环戊烷基]-6,9-二甲基-3氢-嘌呤-6-酮，是一种核苷类似物，能够在病毒的复制过程中抑制反转录、DNA复制和转录，是目前用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物之一。

Zahler在专利U.S.Pat.No.5,206,244中报导了恩替卡韦及其作为抗病毒药物的作用。Zhou等人在专利US2009/014358中、Bisacchi等人在专利WO 98/09964中以及Pendri等人在专利WO2004/052310和US20040192912中公开了恩替卡韦制备工艺的改进。Colonno等人在专利WO 01/64221中公开了一些含低剂量恩替卡韦的组合物用于日常治疗乙肝感染和/或并发感染的实例。

目前恩替卡韦的生产以非手性物质为起始原料（如专利WO2004/052310中所例举），由于需要进行手性拆分，降低了原料的利用效率，增加了生产成本。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中恩替卡韦类药物的制备以非手性化合物为原料，需要进行手性拆分，操作繁琐、合成效率低、成本高的缺陷，而提供了一类嘌呤衍生物的制备方法。该方法原料廉价易的、制备方法简便、高效，适于工业化生产。

因此，本发明涉及一类如式Ⅳ所示的嘌呤衍生物的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，在碱、钯催化剂的作用下，将化合物Ⅱ与化合物Ⅲ进行偶联反应，即可。

其中，R¹为H或R^1a；R²为H或R^2a；R³为卤素、OH或OR^3a；R⁴为H或R^4a；R⁵为H或R^5a。

其中，R^1a为CH₂OR^1a’、C(O)R^1a’、C(O)OR^1a’、C(O)NHR^1a’、CH₂R^1d’、SiR^1a’R^1b’R^1c’或C(O)NR^1b’R^1c’；

R^2a为CH₂OR^2a’、C(O)R^2a’、C(O)OR^2a’、C(O)NHR^2a’、CH₂R^2d’、SiR^2a’R^2b’R^2c’或C(O)NR^2b’R^2c’；

R^3a为CH₂OR^3a’、C(O)R^3a’、C(O)OR^3a’、C(O)NHR^3a’、CH₂R^3d’、SiR^3a’R^3b’R^3c’或C(O)NR^3b’R^3c’；