[发明专利]一种膜技术定向制备茶碱-糖精共晶的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种利用膜定向技术制备共晶的方法，属于茶碱-糖精共晶的制备技术领域。

背景技术

共晶作为当今药物的一种新型固体形态，具有不同于传统药物的独特物化性质和生物利用度。事实上，特定体系的共晶中配体分子的选择需要遵循溶解度相似原则，即配体分子的溶解度不能过分高于药物活性成分。否则，就会产生非对称相图。在充分了解二者溶液相平衡规律的基础上，采用溶剂蒸发和悬浊结晶的方法可以处理相图的非对称情况。但是，这是基于二元或三元相图已知的情况。因此，获得纯品共晶需要对体系的热力学和动力学因素进行仔细控制，这对于纯品共晶的获得产生了很大的障碍。

针对非对称体系目前脱离热力学相图限制制备共晶的方法主要有喷雾结晶和表面活性剂增溶结晶。利用自组装膜（self-assembled monolayers，简称SAMs）进行共晶选择性生长目前并没有报道。由于共晶主要靠分子间作用力（主要为氢键）和分子间堆积进行分子间的自组装而形成。除此之外，氢键也常形成于溶液中的药物活性成分/配体与溶剂分子之间。为了使药物活性分子或配体分子可以克服这种氢键作用而吸附在单分子膜表面，这两种分子与单分子膜之间的分子间作用力应该要大于溶液中的分子间作用力。在常用的非共价键中（例如氢键、卤键和π-π堆积），卤键作为一大类非共价键，其键能在10-200kJ/mol之间。因此，其键能大小决定了在某些分子自组装和分子识别过程中会优于氢键先形成。

茶碱作为一种药物，是一种磷酸二酯酶(PDE)的抑制剂，因此广泛用于呼吸系统疾病的治疗。糖精是一种古老的甜味剂，但不含营养。在茶碱-糖精共晶中，茶碱中的—-NH充当氢键供体与糖精中的羰基氧原子进行氢键键合。同时糖精中的NH与茶碱中的羰基也形成了N-H…O。茶碱-糖精共晶在常规溶剂如甲醇、乙醇中都是典型的非对称相图体系，利用溶液蒸发方法无法得到纯品共晶。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种膜技术定向制备茶碱-糖精共晶的方法。

本发明的技术方案概述如下：

一种膜技术定向制备茶碱-糖精共晶的方法，包括如下步骤：

（1）将裁成需要大小的玻璃片浸入新鲜的Piranha溶液中，于70℃~90℃下恒温加热90～120min，将玻璃片取出，依次用去离子水、异丙醇、无水乙醇和正己烷洗涤，干燥，得到羟基化玻璃片，将所述羟基化玻璃片放入浓度为10~20mM的含有硅烷偶联剂的水溶液中，室温、密闭条件下放置100~150分钟，得到表面硅烷化的玻璃片；将所述硅烷化的玻璃片用新鲜的正己烷冲洗，放入无水甲醇中超声5-20分钟；用无水甲醇清洗，于50℃~80℃烘干8~12h，在玻璃片表面得到硅烷单分子自组装膜；

（2）将摩尔比为1:1~5的茶碱与糖精共3.0g~5.0g加入到盛放有100mL甲醇或乙醇的容器中,加热到50℃使固体全部溶解；冷却至25~40°℃，放入表面带有硅烷单分子自组装膜的玻璃片并使其与容器内壁夹角为70°-80°，在容器上端开口处覆盖有可调节开启度的容器盖使容器内的溶剂能在25~40℃下恒温缓慢蒸发，在2-7天使所述膜表面长出大量的茶碱-糖精共晶晶体，将长有晶体的玻璃片取出，用2-4mL的无水甲醇洗涤表面,待表面干燥后将茶碱-糖精共晶晶体取下。

所述硅烷偶联剂为3-氯丙基三甲氧基硅烷、3-氨丙基三甲氧基硅烷或正丙基三甲氧基硅烷。

本发明使用硅烷偶联剂在玻璃片上长出硅烷单分子自组装膜，再利用分子间的作用力及膜结晶来改变共晶体系的溶液局部组成，定向诱导共晶的生长，在比较宽的浓度范围内，经XRD验证，均能得到纯的的茶碱-糖精共晶。此外，该方法可以应用于其它非对称三元相图体系以获得高纯度的药物共晶。

附图说明

图1为茶碱、糖精及茶碱与糖精形成的共晶XRD图。

具体实施方式

本发明选择硅烷单分子自组装膜（SAMs）进行非对称体系相图下的共晶选择性生长，其机理为：由于配体分子与膜表面的相互之间的作用力从而会造成在膜表面的溶液微环境有别于溶液的主体环境，造成在这一区域的配体浓度过高，使得药物活性分子和配体分子的局部浓度比高于主体浓度比，这会使得三元相图中的操作线向药物活性分子一侧移动，进入共晶的单相区从而更有利于共晶的生成。

下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明。在此说明的是，实施例只是为了使本领域的技术人员能够更好的理解本发明，并不对做任何限制。