[发明专利]双嘧啶碱基三环核苷类化合物、其合成方法及药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类新型双嘧啶碱基三环核苷类化合物、其合成方法及药物用途，属于药物化学领域。 

背景技术

肿瘤是一种严重危害人民群众健康的常见疾病，尤其恶性肿瘤具有发病率高、死亡率高的特点。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍是临床治疗多种类型恶性肿瘤的主要手段。因此，寻找新的化学治疗药物是治疗恶性肿瘤的重要任务。 

核苷类化合物在抗肿瘤治疗领域发挥着重大作用，目前临床使用的许多抗肿瘤药物属于核苷类化合物， 例如阿糖胞苷、吉西他滨和卡培他滨等。核苷类化合物一般由糖基部分和碱基部分构成，分别对糖基部分和碱基部分进行修饰改造，就可以合成多种核苷类化合物，进而研究这类化合物的生物活性。 

2003年本发明人合成出一种五乙酰化C10高碳糖(刘宏民，邹大鹏，刘振中，C10高碳糖及其衍生物、制备方法及用途，CN1523030A)。发明人进一步认识到五乙酰化C10高碳糖的结构类似于两分子的5-脱氧核糖的二聚物(表达式1)，由C10高碳糖形成的双碱基三环核苷结构则类似于两分子的5’-脱氧核苷的二聚物(表达式2)，而5’-脱氧核苷类化合物，例如氟铁龙和卡培他滨都是临床使用的抗肿瘤药物，因而，由C10高碳糖形成的核苷会有比较好的抗肿瘤作用。为此，本发明进行了一系列新的化合物合成及活性试验。目前未见相关文献报道。 

表达式1 

表达式2                   。

  

发明内容

为新型抗肿瘤药物的开发提供筛选药物，本发明目的在于提供一类新型双嘧啶碱基三环核苷类化合物；另一目的在于提供其合成方法及药物应用。 

为实现本发明目的，本发明技术方案如下： 

本发明所述的一类双嘧啶碱基三环核苷化合物，具有如下结构通式：

其中R₁为OH时，R₂选自H，F，Cl，Br，I或CH₃；R₁为NH₂时，R₂选自H，F。

另一类双嘧啶碱基三环核苷化合物，具有如下结构通式： 

其中R₁为OH时，R₂选自H，F，Cl，Br，I或CH₃；R₁为NH₂时，R₂选自H，F。

制备双嘧啶碱基三环核苷化合物2a-2h的方法，其特征在于，有机溶剂中，将化合物1与三甲基硅基保护的嘧啶在催化剂的作用下反应，得到化合物2a-2h。嘧啶选自尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、胸腺嘧啶、5-氟胞嘧啶或胞嘧啶。催化剂选自无水氯化锌、无水三氟化硼、无水四氯化锡、三甲基硅化三氟甲磺酸酯或无水四氯化钛。所用有机溶剂选自无水乙腈、无水1,2-二氯乙烷、无水二氯甲烷、无水四氢呋喃或无水乙醚。 

制备双嘧啶碱基三环核苷化合物3a-3h的方法，其特征在于，溶剂中，将化合物2a-2h在碱的作用下脱去乙酰基得到化合物3a-3h。碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氨气。所述溶剂选甲醇、乙醇或水。 

将本发明合成的双嘧啶碱基三环核苷化合物3a-3h用于制备抗肿瘤药物中。采用四噻唑蓝 (MTT) 法评价化合物3a-3h对Ec9706、Ec109、MGC-803、PC-3和S180五株肿瘤细胞增殖的抑制作用，然后测定化合物3a-3h在移植性小鼠S180肉瘤模型中的体内抗肿瘤活性。 

本发明合成的化合物具有较好的抗肿瘤活性，其副作用较小；原料简单易得，合成方法简单可行，收率较高，为新型抗肿瘤药物的开发提供筛选药物。 

具体实施例

实施例1 

化合物2a的制备