[发明专利](3S, 4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物(3S, 4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯新的制备方法。

背景技术

哌啶和取代的哌啶类化合物长期倍受合成化学家的关注，长期以来，有机化学家致力于发展新的方法有效的合成哌啶类化合物。因为哌啶类化合物广泛地应用于其他复杂有机杂环化合物和药物的合成中间体。并且一些含有哌啶单元的分子具有很好的生物活性。但是，到至今为止只有少数几种很有效的合成方法合成3-胺基-4-取代的哌啶。

例如文献有机化学通讯（Org. Lett., 2002, 25, 4499-4502）中报道了一种合成反式-（3S）-胺基-4-取代哌啶的方法，该方法利用保护的丝氨酸为原料经过RCM关环的方法合成四氢哌啶，然后通过催化氢化，脱保护的方法得到以反式-（3S）-胺基-4-取代哌啶为主要产物（如式-1所示）。但是该方法有路线长，不同的保护基转化率不同等限制。

式-1

 文献四面体快报（Tetrahedron Lett., 2002, 43, 4289-4293）报道指出，利用有机金属化合物对N上保护的3,4-氮杂环丙烷并哌啶的亲核加成得到反式的3-氨基-4-烷基哌啶（式-2所示）。

式-2

 但是对于原料N杂环丙烷要经过从四氢哌啶经过环氧化，环氧开环，分子内的亲核取代关环等步骤来获得，所以该方法在原料的来源方面有很大的限制并且区域选择性不高。

很早有报道醛酮在脯氨酸的催化下与偶氮二羧酸酯反应可以直接得到α-肼基醛酮，文献四面体快报（Tetrahedron Lett., 2006, 47, 1117-1119）报道环己酮与DEAD或者DBAD作用以高收率和高ee值得到α-肼基环己酮(式-3所示)。 该中间体进一步转化为α-胺基醛酮。

式-3

 文献有机化学通讯（Org. Lett., 2011,13,2638-2641）报道了在有机手性催化剂的作用下α-二取代的醛与偶氮二羧酸叔丁酯反应,高对映选择性地得到α-氨基取代的羰基化合物（式-4所示）。

式-4

基于以上的文献查阅以及3-胺基-4-烷基哌啶在有机合成中的重要性，为了克服以往合成3-胺基-4-烷基哌啶的诸多限制如路线长和立体选择性差，我们发明了一种高立体选择性的合成3-胺基-4-甲基哌啶的方法。

发明内容

本发明的目的是在于提供一种(3S, 4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法。主要解决以往文献报道该类化合物的合成路线长和立体选择性差的问题。

技术方案为：(3S, 4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：以化合物(R)-1-(1-叔丁氧羰基)-4-氧代-3-哌啶基肼-1,2-二羧酸二苄酯1为起始原料，在碱性条件下发生叶立德（Witting）反应得到(S)-1-(1-叔丁氧羰基)-4-亚甲基 -3-哌啶基肼-1，2-二羧酸二苄酯2。 然后化合物2在金属氢化催化剂和氢气作用下得到（3S,4R）-3-肼基-4-甲基哌啶基-1-羧酸叔丁酯3。化合物3在金属氢化催化剂作用下，氢气还原得到（3S,4R）-3-胺基-4-甲基哌啶基-1-羧酸叔丁酯为最终产物。主要反应式如下：

其中第一步反应在碱的存在下发生Witting反应，所用的碱性物质为叔丁醇钾、氢氧化钾、甲醇钠或钠氢等中的一种。所用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃中一种或几种，所用反应时间为4～20小时，其中以叔丁醇钾为优选碱性物质，四氢呋喃为最佳溶剂，反应时间以10小时最佳。

第二步反应在金属氢化催化剂和氢气气氛下，还原得到（3S,4R）-3-肼基-4-甲基哌啶基-1-羧酸叔丁酯。所用金属氢化催化剂为氢氧化钯、钯碳、雷尼镍或四氢铝锂等中的一种，所用的有机溶剂为醇类溶剂或酯类溶剂中的一种或几种，所用反应温度为20 ~ 50摄氏度，所用反应时间为24 ~ 75小时，优选反应时间为24小时，其中以钯碳为最佳催化剂，以甲醇为最佳溶剂，反应温度以室温（20-30℃）最好。