[发明专利]基于亚甲基环丙烷环加成反应合成吡咯衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备1,2,3-三取代吡咯衍生物的方法。具体方法是由N-取代亚甲基氮杂环丙烷与二炔，以Ni(COD)₂为催化剂，发生[3+2]环加成反应制备1,2,3-三取代吡咯衍生物。 

背景技术

吡咯及其衍生物是重要的杂环化合物之一，此类化合物广泛存在于各种具有生理活性的化合物和天然产物结构中，如卟啉，维生素B12等。除此之外，还可以用来合成很多药物，例如抗真菌药吡咯尼群，抗菌药司他霉素，消炎药托美丁，抗肿瘤药长春新碱等（式1）。 

吡咯尼群                           托美丁 

式1 

因此，吡咯及其衍生物是有机合成中非常有用的构建模块（文献1：(a)O’Hagan,D.Nat.Prod.Rep.2000,17,435;(b)Ho□mann,H.;Lindel,T.Synthesis 2003,1753;(c)Furstner，A.Angew.Chem.,Int.Ed.2003,42,3582;(d)Lindquist,N.;Fenical,W.;Van Duyne,G.D.;Clardy，J.J.Org.Chem.1988,53,4570.）。 

由于吡咯及其衍生物的应用广泛，因此，此类化合物的合成一直是有机合成中的重要研究方向。而环加成反应由于原子利用率高、条件温和，因此在吡咯类化合物的合成中得以应用（文献2：(a)Katritzky，A.R.;Yao,J.;Bao,W.;Qi,M.;Steel,P.J.J.Org.Chem.1999,64,346;(b)Washizuka,K.I.;Minakata,S.;Ryu,I.；Komatsu,M.Tetrahedron 1999,55,12969.）。但对于过渡金属催化的环加成构建吡咯的方法目前报道还较少。 

发明内容

本发明涉及一种基于亚甲基环丙烷环加成反应合成吡咯衍生物的方法，制备 1,2,3-三取代吡咯衍生物的方法。 

本发明采用的技术方案为： 

基于亚甲基环丙烷环加成反应合成吡咯衍生物的方法，以下式所示的N-取代取代亚甲基氮杂环丙烷和二炔为原料合成1,2,3-三取代吡咯类化合物，反应式如下： 

其中R为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、苯基、取代的苯基、萘基、苄基、取代的苄基中的一种，苯基或苄基上的取代基为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、F、C1、Br、I、NO₂中的一种、二种或三种；R¹、R²为氢、甲基、苯基、C2-C8烷基、三甲基硅基；X为-O、-NT_S、-NCOPh、-C(CO₂CH₃)₂、或-C(CO₂C₂H₅)₂。 

具体操作步骤如下： 

于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氮气或惰性气体置换，加入催化剂、N-取代亚甲基氮杂环丙烷1、二炔2和溶剂，最后20°C-40°C下反应1天-7天；反应结束后，抽掉溶剂，固体纯化后得到1,2,3-三取代吡咯衍生物3。 

催化剂为Ni(COD)₂，即双(1,5-环辛二烯)镍(0)。 

N-取代亚甲基氮杂环丙烷1和二炔2摩尔比例为5:1-2:1。 

溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、乙醚、四氯化碳、1,4-二氧六环、乙腈中的一种或多种。 

相对于二炔的摩尔量，催化剂的用量为5mol%-20%mol。 

相对于二炔的摩尔量，溶剂的用量为5ml/mmol-30ml/mmol。 

惰性气体为氩气； 

反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，固体溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析，得到1,2,3-三取代吡咯衍生物3。 

N-取代亚甲基氮杂环丙烷是一种化学性质丰富，但是相对稳定存在的三元环状化合物，我们发现N-取代亚甲基氮杂环丙烷和二炔，利用Ni(COD)₂为催化剂，在温和条件下可以选择性的和二炔中的一个炔基发生[3+2]环加成反应，以中等收率获得吡咯衍生物。该方法原料廉价易得，操作简便，条件温和，不使用配体。所获得的吡咯衍生物容易进一步衍生化。 

附图说明