[发明专利]抗肿瘤药物复合物及其制备方法

权利要求书

1.一种协同的纳米复合物，其特征在于，所述的纳米复合物包含与蛋白质结合的抗肿瘤药物和凋亡素，其中，所述的抗肿瘤药物和凋亡素的质量比例为1:100-100:1，所述的蛋白质、抗肿瘤药物和凋亡素分别占复合物总质量的10%-98%、0.01%-50%和0.01%-50%，条件是所述蛋白质、抗肿瘤药物和凋亡素的质量之和为100%；所述的复合物粒径为50-500nm。

2.如权利要求1所述的纳米复合物，其特征在于，所述的抗肿瘤药物和凋亡素的质量比例为1:10-10:1。

3.如权利要求2所述的纳米复合物，其特征在于，所述的抗肿瘤药物和凋亡素的质量比例为1:8-8:1。

4.如权利要求1所述的纳米复合物，其特征在于，所述的复合物粒径为100-150nm。

5.如权利要求1所述的纳米复合物，其特征在于，所述的凋亡素选自人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体、重组人凋亡素2配体、表达TRAIL或Apo2-L的基因及PEG或PLGA修饰的TRAIL产物；

所述的TRAIL全分子由281个氨基酸组成，分子量为32000道尔顿，其N-末端第15～40位氨基酸为疏水区域形成的跨膜结构，N-末端第95～281位或114～281位氨基酸组成的C-末端胞外区域为亲水性区域；

所述的Apo2-L是由工程菌重组表达产生的TRAIL全分子的N-末端第95～281位或第114～281位氨基酸所形成的亲水性蛋白分子，也可以是N-末端第95与114位之间任何一位氨基酸到第281位氨基酸所形成的亲水性蛋白分子；

所述的表达TRAIL或Apo2-L的基因可以通过工程菌表达TRAIL全分子或Apo2-L及相关TRAIL（PEG，PLGA）修饰产物；

所述的抗肿瘤药物选自阿霉素、盐酸阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、卡氮芥、卡铂、顺铂、环磷酰胺、放线菌素D、博来霉素、柔红霉素、正定霉素、丝裂霉素、阿克拉霉素、干扰素、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、龟臼乙叉甙、三苯氧胺、舒尼替尼、阿糖胞苷等。其中优选的药物为阿霉素、盐酸阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、顺铂、卡铂、放线菌素D、舒尼替尼、伊马替尼、吉非替尼、厄罗替尼、索拉非尼和拉帕替尼；

所述的蛋白质选自白蛋白、免疫球蛋白、酶蛋白、胰岛素、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、纤维连接素、玻璃连接素、纤维蛋白原、脂肪酶。

6.如权利要求1－4任一所述的纳米复合物，其特征在于，它选自白蛋白结合型紫杉醇和TRAIL复合物、白蛋白结合型紫杉醇和TRAIL复合物、白蛋白结合型长春瑞滨和TRAIL复合物、白蛋白结合型长春瑞滨和TRAIL复合物、白蛋白结合型紫杉醇和TRAIL复合物、白蛋白结合型紫杉醇和TRAIL复合物、白蛋白结合型紫杉醇和TRAIL复合物和白蛋白结合型多西紫杉醇和TRAIL复合物。

7.如权利要求1-6任一所述的纳米复合物，其特征在于，它为静脉、皮下、肌内、膜内或腹膜内注射给药形式。

8.如权利要求1-6任一所述的抗肿瘤药物纳米复合物的制备方法，包括：

（1）使抗肿瘤药物溶于有机溶剂，生成疏水相；

（2）使凋亡素和蛋白质溶于水性溶剂，形成亲水相；

（3）将步骤（1）得到的疏水相滴加到步骤（2）得到的亲水相，形成所述的抗肿瘤药物纳米复合物，

其中，所述的抗肿瘤药物、凋亡素或蛋白质是如权利要求1-5任一所定义的物质。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯六环、乙腈、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮或其混合物；

所述步骤（2）中的水性溶剂为pH=4.0-6.5的酸性水溶剂，选自盐酸、醋酸、磷酸、柠檬酸、柠檬酸二钠或其混合物。

10.如权利要求1-7任一所述的纳米复合物在制备治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌、脑胶质瘤、肝癌、胰腺导管癌或肠癌的增效药物中的应用。