[发明专利]用作片剂的脂肪胺聚合物盐

说明书

本申请是2005年11月1日递交的申请号为200580036180.8，发明名称为“用作片剂的脂肪胺聚合物盐”的分案申请。

相关申请

本申请要求享受2004年11月1号提交的美国临时申请第60/624,001号和2004年11月17号提交的美国临时申请第60/628,752号的权利。上述申请的全部教导通过在此引证并入本文。

背景技术

与肾功能缺乏症、甲状旁腺功能亢进相关的疾病和其它医学症状经常伴随着高磷酸盐血症。高磷酸盐血症典型地定义是人体内的血清磷酸盐水平大于大约4.5mg/dL。这种情况如果长期存在超过一定时间，会导致钙和磷代谢的严重反常，并表现为关节、肺和眼睛上的异常钙化作用。

阴离子交换聚合体，例如脂肪胺聚合物已经被用来治疗高磷酸盐血症。这些聚合物提供了一种有效的治疗，能够减少磷酸盐的血清浓度水平，且不同时增加任何临床上不希望的材料的吸收。

代谢性酸中毒是伴随与肾功能缺乏症相关的疾病的另一个症状。人体从糖、脂肪、蛋白和乳酸(在厌氧代谢的情况下产生)的代谢过程中持续获得H⁺离子。身体必须排泄H⁺离子来维持恒定的pH值。在患有肾病或肾衰竭的病人的体内H⁺离子的排泄变小，从而导致代谢性酸中毒，且由于过量的H⁺离子而产生较低的血液pH值。

当前对于高磷酸盐血症的治疗不针对代谢性酸中毒的问题。本发明人针对这一目的制备了脂肪胺聚合物的碳酸盐，然而由脂肪胺聚合物碳酸盐制成的片剂储藏期限很短。而且，当在标准储藏条件下储藏时，由脂肪胺聚合物碳酸盐制成的片剂的崩解时间随着时间有所增加。增加的崩解时间可能导致药物活性成分对病人的有效性的减少。

发明内容

已经发现，给脂肪胺碳酸盐片剂补充一种单价阴离子源能够显著地增加储藏期限，且在标准储藏条件下储藏时能够防止崩解时间的增加。进一步发现增加片剂中脂肪胺聚合物颗粒的颗粒尺寸能够显著地增加储藏期限，且在标准储藏条件下储藏时能够防止崩解时间随着时间变化而增加。

在一个实施方案中，本发明是一种包括脂肪胺聚合物的碳酸盐、重碳酸盐、醋酸盐或乳酸盐的片剂，其中当在60℃条件下储藏至少十周时，所述片剂在37℃ pH至少为1的条件下的崩解时间不超过30分钟。优选的脂肪胺聚合物是司维拉姆(sevelamer)。

在另一个实施方案中，本发明是一种包括脂肪胺聚合物的碳酸盐、重碳酸盐、醋酸盐或乳酸盐和单价阴离子源的片剂，其中单价阴离子占碳酸盐和单价阴离子源总重量的至少0.05％。

在另一个实施方案中，本发明是一种包括脂肪胺聚合物的碳酸盐、重碳酸盐、醋酸盐或乳酸盐和单价阴离子源的组合物，其中单价阴离子占碳酸盐和单价阴离子源总重量的至少0.05％。优选此组合物用于药物用途，且另外包括一种药学上可接受的载体或稀释剂。

在另一个实施方案中，本发明是一种包括司维拉姆(sevelamer)碳酸盐颗粒的片剂，其中至少95％的颗粒具有至少45微米的直径。

在一个实施方案中，本发明是一种从需要治疗的病人体内除去磷酸盐的方法，包括给病人服用治疗有效量的这里公开的片剂、组合物或药物组合物。

本发明的片剂、组合物和方法可以预防或改善酸毒症，尤其是患有肾病的病人体内的酸毒症。当在标准条件下储藏时，本发明的片剂和组合物的崩解时间没有随时间变化而增加。此外，片剂是稳定的，能够储存较长的时间且不需要专门的存储条件。

具体实施方式

当前对于高磷酸盐血症的治疗并不针对伴随着肾衰竭的低血液pH值问题。针对这个问题，使用脂肪胺聚合物碳酸盐是有效的，然而碳酸盐片剂的储藏期限通常比较短，且在标准储藏条件下其崩解时间随着时间有所增加。目前发现，给碳酸盐补充一种单价阴离子源能够防止片剂崩解时间的增大，同时增加储藏期限。此外还发现增加脂肪胺聚合物的颗粒尺寸能够防止片剂崩解时间的增大，同时增加储藏期限。