[发明专利]哌拉西林钠与舒巴坦钠共晶及其制备方法、以及包含该共晶的药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及复方药物的共晶领域，具体地，涉及抗菌药物哌拉西林钠与舒巴坦钠的共晶及其制备方法，以及包含该哌拉西林钠与舒巴坦钠共晶的药物组合物及其在治疗产NDM-1“超级细菌”等耐药菌感染中的应用。 

背景技术

NDM-1是新德里金属β-内酰胺酶-1(New Delhi metallo-β-lactamase-1)的英文缩写，由2010年8月11日发表在英国著名医学杂志《The Infectious Diseases》的一篇文章所报道。由于携带该基因的细菌会产生一种特殊的β-内酰胺酶，且活性部位为金属离子，又首先在印度首都新德里出现，所以得名：NDM-1。产NDM-1的细菌一般以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌为主，这些细菌既可引起医院内感染，也有社区感染；包括尿路感染、血流感染、肺炎、导管相关感染、伤口感染等。全球上市的近200种抗生素对这种新型超级细菌几乎束手无策(房咪，等，2011)。因此，寻找一种能有效抑制产NDM-1“超级细菌”等耐药菌感染的药物已经迫在眉睫。 

哌拉西林钠(Piperacillin sodium)是半合成青霉素类抗生素，临床适用于敏感肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属所致的败血症、上尿路及复杂性尿路感染、呼吸道感染、胆道感染、腹腔感染、盆腔感染以及皮肤和软组织感染等。舒巴坦钠(Sulbactam sodium，SBT)是一种β-内酰胺酶抑制剂，对耐药的金葡菌、肺炎杆菌及大肠杆菌产生的青霉素酶十分有效，还能穿透细菌胞壁，抑制细菌在胞内产生的β-内酰胺酶；而SBT本身还有显著抑制脆弱拟杆菌产生的头孢菌素酶，能有效杀死不动杆菌(张春辉，等，2004)。哌拉西林钠、舒巴坦钠联用有较好的稳定性，对临床常见产酶菌显示出了较强的抗菌活性，扩大了抗菌谱，在国内外市场应用广阔(孙明杰，等，2007)。 

晶型是药物的一个重要的理化性质，在药品质量控制方面，不同晶型可能具有不同的稳定性进而影响药品质量。若药品晶型固定，则质量更稳定，更易控制，否则可能造成药品批次之间的质量差异，使其稳定性各不相同。 

专利申请JP2007099763A公开了两种哌拉西林钠一水合物的新结晶，分别命名为I型结晶和II型结晶，这两种晶型的特征在于在PXRD中分别具有以下特征衍射角(2θ)：3.9、4.6、5.6、6.7、9.8和7.3、7.9°。该专利指出这两种晶型 的哌拉西林钠在溶出、吸湿性、纯度、稳定性等方面的性能均好于无定形的哌拉西林钠。 

其中，I型的制备方法是：将一定量(例如60g)的哌拉西林钠加入至一定量醇的水溶液中(例如120mL乙醇+12mL水)，滤出不溶物后，先后加入一定量的溶剂(例如300mL四氢呋喃)，再滴加入一定量的酸溶液(例如6mL乙酸+60mL四氢呋喃)，然后于15-20℃下搅拌24小时，将生成的晶体滤出，以醇溶液(例如乙醇/-其他溶剂)洗涤得目标产物，含水量3.2％。 

II型的制备方法是：将一定量(例如2g)的哌拉西林钠加入至一定量醇的水溶液中(例如4mL乙醇+1mL水)，滤出不溶物后，加入一定量的碱(例如0.03g乙酸钠)及一定量的乙醇(例如12mL)，然后于5℃下搅拌24小时，将生成的晶体滤出，以乙醇洗涤得目标产物，含水量3.2％。 

专利JP2007246514A公开了两种哌拉西林钠的结晶，一种为哌拉西林一水合物，另一种为哌拉西林溶剂化物的新颖结晶，分别命名为III型结晶和IV型结晶。这两种晶型的特征在于在PXRD中分别具有以下特征衍射角(2θ)：6.1、10.2、12.4、15.6、15.8、18.6和5.3、6.1、8.7、10.2、12.4、18.6°。该专利指出与无定形的哌拉西林钠相比，这两种结晶形式具有优良的溶解度、低吸湿性及较小的粉末体积，在工业生产中易于过滤和干燥，纯度高，有关物质含量低。 

其中，III型的制备方法是：将一定量(例如2g)的哌拉西林钠加入至一定量酮、DMF和水的混合溶液中(例如2mL丁酮+DMF 3.8mL+0.6mL水)，然后再加入一定量的酮(例如10mL丁酮)，滤出不溶物，然后于5℃下静置24小时，将生成的晶体滤出，再先后以一定量的酮溶液(例如3mL丁酮+DMF0.9mL+0.1mL水)、一定量的酮(例如6mL丁酮)洗涤得目标产物，含水量3.2％。