[发明专利]TNF-α受体-抗体融合蛋白在制备治疗糖尿病周围神经病变药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及细胞因子TNF-α受体-抗体融合蛋白的用途，具体地说，是TNF-α受体-抗体融合蛋白在制备治疗糖尿病周围神经病变药物中的应用。

背景技术

糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，是全球患病率最高的疾病之一。随着社会经济的快速发展，人们生活方式的改变及人口的老龄化，糖尿病的发病率逐年上升。据统计，全世界糖尿病患者人数已超过1亿，随着糖尿病发病率的上升，糖尿病神经病变的发病率亦在不断增长。糖尿病神经病变按神经解剖可分以下几类：周围神经病变、植物神经病变、颅神经病变、脊髓病变和脑部病变。其中糖尿病周围神经病变（Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN）是最常见的慢性并发症，约60-90%的糖尿病患者合并周围神经病变。DPN包括对称性周围神经病变、不对称性周围神经病变和神经根病变。最常累及的有股神经、坐骨神经、正中神经、桡神经、尺神经、腓肠神经及股外侧皮神经等。早期症状以感觉障碍为主，但电生理检查发现运动神经及感觉神经均有累及。感觉异常有麻木、蚁走、发热、触电样感觉，往往从远端脚趾上行可达膝上，患者有穿袜子与戴手套样感觉。感觉障碍严重的病例可出现下肢关节病及溃疡。当累及运动神经时，肌力常有不同程度的减退，晚期有营养不良性肌萎缩。研究发现DPN是造成糖尿病患者下肢、足部慢性难治性溃疡、干性坏疽、湿性坏疽、截肢（趾）的主要原因。而且DPN发病隐匿，约40%-60%的患者无明显症状。在糖尿病早期，临床上周围神经病变症状及体征多不明显，但其神经结构、功能可能已受到损害，即周围神经出现节段性脱髓鞘改变，并常伴有轴突变性。

目前DPN病因尚未完全阐明，既往研究认为是由于多种因素包括遗传因素引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱和血管异常所致，其主要有以下学说：多元醇途径学说、非酶促蛋白糖基化学说、脂代谢异常学说、氧自由基损伤学说、神经营养因子缺乏学说。临床上针对以上发病机制的治疗包括控制血糖、血压、血脂，营养神经，抗氧化及改善微循环等，但效果不甚理想。一项研究显示，尽管进行强化综合干预治疗，平均随访13.3年，仍有55％的DM患病。因此提示可能存在其他因素在DPN中扮演重要角色。最近有证据表明免疫因素参与了DPN的发生。由于遗传背景的差异，部分患者可能更易于发生自身免疫紊乱，一般情况下，血-神经屏障的保护作用使循环中的T细胞处于免疫耐受状态。长期高血糖可破坏神经的血管屏障，同时神经髓鞘蛋白糖基化后其抗原性改变，因此血循环或组织中的单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和神经系统的胶质细胞可特异性识别糖基化的神经髓鞘、暴露的外周神经抗原，或胰腺和外周神经共同抗原，吞噬后引起神经髓鞘脱失和自身抗原成分的进一步暴露。同时，活化的免疫细胞可过度表达一系列细胞因子，如TNF-α、IL-1β等。

前期研究证实DPN患者和模型大鼠血液中TNF-α表达升高。TNF-a作为一种重要的多功能的免疫细胞因子，参与许多炎性、传染性和自体免疫疾病的发展进程，具有杀伤或抑制肿瘤细胞、提高中性粒细胞的吞噬能力、刺激产生其他细胞因子的作用。DPN的病理改变是无髓鞘神经纤维轴突变性，而有髓鞘神经纤维节段性或弥漫性皱缩，脱髓鞘。其中自身抗原成分暴露引起的免疫反应是导致脱髓鞘的主要原因。T细胞在这些抗原的作用下产生一系列的细胞因子（包括TNF-a等），后者上调了自身免疫应答，介导了炎症反应过程。另外发现，TNF-a对少突胶质细胞具有毒性作用，能引起脱髓鞘改变，并能刺激单核细胞、内皮细胞分泌IL-1β和IL-6等炎症因子，以放大或间接增强其本身效应。同时TNF-a尚可抑制血管内皮细胞一氧化氮合酶（NOS）的活性，减弱NO所致的血管舒张作用，并促进多种生长因子、细胞粘附因子的表达，引起内皮功能紊乱和病理改变最终导致管腔狭窄、血流动力学异常、灌注降低，损害了营养神经的血管。

然而，现有研究仅证实DPN患者和模型大鼠血液中TNF-α表达升高，却并不能证实TNF-a在DPN发病机制中所起的作用，因而无从得知抑制TNF-a对阻止DPN的发展能否起积极作用。