[发明专利]一种采用微粉化技术的依非韦伦制剂

说明书

技术领域

本发明提供了用于移植免疫缺陷病毒（HIV）、预防或治疗HIV感染、以及治疗HIV感染所导致的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的efavirenz的改进口服剂型制剂。本发明尤其涉及包含efavirenz的压片或胶囊，其中包含了一种能促进efavirenz在胃肠道中的溶解速度、从而改善efavirenz在体内吸收的速度和程度的微粉化技术。

背景技术

Efavirenz具有相当低的水溶解度、具有疏水特性、和/或以高治疗剂量给药时，这种影响就会特别突出。在一些情况下，药物在胃肠道中从剂型内的溶解可能是决定药物吸收到体内的速度和程度的限制因素。通过改变药物的粒径能显著提高药物在体内的溶解度并促进药物从固体剂型中的释放。药物的微粉化技术是改变药物粒径的有效手段，通过将药物微粉化改变药物的粒径能很大程度的促进药物的溶解和释放。

本发明涉及含有HIV药物依非韦伦的新固体口服剂型制剂，其中所述制剂包含了微粉化依非韦伦增强了依非韦伦在胃肠道中的溶解速度，以改善依非韦伦体内吸收的速度和程度、从而改善疗效。

发明内容

本发明提供了含有非核苷类HIV逆转录酶抑制剂（NNRTI）药物依非韦伦的改进固体剂型，其中所述剂型能迅速溶解，从而提高了制剂的治疗特性。

在制备含有依非韦伦的片剂和胶囊的方法中，本发明将涉及到一种技术-微粉化，同时在本发明制备方法优选的实施方案中，羧甲基淀粉钠在湿法制粒中的用量为约1%-10%，从CN99084801.1中较高用量的羧甲基淀粉钠改进成常用量的1%-10%，在本发明中，在制备本发明胶囊或片剂的方法的湿法制粒步骤中优选使用表面活性剂例如十二烷基硫酸钠，用量最优选为约0.1%-约5%。其中所述百分比是材料的总干燥重量计的。

本发明提供了用于抑制人免疫缺陷病毒（HIV）、预防或治疗HIV感染、以及治疗HIV感染所导致的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的依非韦伦的改进口服剂型制剂。本发明尤其涉及包含依非韦伦的压制片或胶囊，其中使用了微粉化技术以减小依非韦伦的粒径，从而改善了依非韦伦在胃肠道内的溶解速度、并显著提高了依非韦伦在体内吸收的速度和程度。

本发明制剂中的活性组分是以治疗有效量存在的NNRTI依非韦伦。US5519021公开了制备依非韦伦的方法。将US5519021全文公开内容引入本发明以作参考。依非韦伦是（s）6-氯-4-（环丙基乙炔基）-1,4-二氢-4-（三氟甲基）-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮。

除了该活性组分以外，固体制剂还含有许多其它赋形剂。这些赋形剂包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和崩解剂。稀释剂被用来赋予制剂体积以使片剂具有实用压制尺寸。稀释剂的常用的有乳糖和纤维素。粘合剂是用来赋予粉状材料粘合特性，以确保片剂在压制后仍保持完整，以及改善粉末的自由流动性的试剂。粘合剂的典型实例有乳糖、淀粉和各种糖。润滑剂具有数种功能，包括防止片剂粘结到压片机上，和改善压片或装胶囊前颗粒的流动性。润滑剂在大多数情况下是疏水性材料。过量使用润滑剂可导致制剂的崩解能力降低和/或延迟药物的溶解。助流剂是改善颗粒流动性的物质。助流剂的实例包括滑石粉和胶态二氧化硅。崩解剂是加到制剂中以促进固体剂型在给药后破碎或崩解的物质或其混合物。起崩解剂作用的物质包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶、树胶和交联聚合物。

本发明的一个制剂实施方案,，其中将依非韦伦进行微粉化，其90%累积体积粒径在66um以下，采用高剪切、湿法制粒步骤，在该湿法制粒步骤中使用较低水平的超级崩解剂例如羧甲基淀粉钠，超级崩解剂在该制备方法中的湿法制粒步骤中的用量优选为约1%-10%。按在湿法制粒制备方法步骤中所有组分的总干燥重量计，超级崩解剂组分的用量更优选为5%-10%。

本申请人意外地发现，在依非韦伦没有微粉和/或微粉后，90%累积体积的粒径大于66um的时候，药物剂型中的依非韦伦溶出度在60分钟时仅达到10%左右，但当微粉粒径达到90%的累积体积在66um以下的时候，显著改善了依非韦伦在药物剂型中的溶出度，使依非韦伦在60分钟的时候的溶出度能完全溶出。