[发明专利]一种雷替曲塞中间体的合成方法

权利要求书

1. 一种雷替曲塞中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

a.将N-（5-氨基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯和2，6-二甲基吡啶溶解于干燥后的DMF中，碘甲烷溶解于DMF中作为反应液，再分别由两个进料注射口等摩尔泵入高通量-微通道反应器；

b.将高通量-微通道反应器置于35℃～45℃的恒温水浴中，混合后的反应液以5～13mL/min的流速通过反应器进行反应，收集出口的反应液，降至室温，先向其中加入水和乙酸乙酯，再用乙酸乙酯将反应液萃取两次，合并有机层；水层用饱和的无水碳酸钠溶液碱解后，再用乙酸乙酯萃取碱解后的水相，合并反应液萃取的有机层及水层碱解后萃取的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂得N-（5-甲胺基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤a中，N-（5-甲胺基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯与DMF的重量体积比为1:3～1:3.5，N-（5-甲胺基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯与2，6-二甲基吡啶的重量体积比为6.6:1～7:1，碘甲烷与DMF的重量体积比为1:4～1:4.3。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤a中，N-（5-甲胺基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯与DMF的重量体积比为1:3.2，N-（5-甲胺基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯与2，6-二甲基吡啶的重量体积比为6.8:1，碘甲烷与DMF的重量体积比为1: 4.2。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤b中，混合后的反应液以10mL/min的流量通过高通量-微通道反应器进行反应。

5.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述步骤b中，反应温度为38-42℃。

6.根据权利要求5所述合成方法，其特征在于：所述步骤b中，反应温度为40℃。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤b中，饱和的无水碳酸钠溶液用量为反应液体积的0.5～1倍。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤b中，向反应液中加入的水的用量为反应液体积的2～2.5倍。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤b中，每次萃取中向反应液中加入的乙酸乙酯的用量为反应液体积的1～1.5倍。

10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

a.将N-（5-氨基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯和2，6-二甲基吡啶溶解于干燥后的DMF中，碘甲烷溶解于DMF中，N-（5-甲胺基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯与DMF的重量体积比为1:3.5，N-（5-甲胺基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯与2，6-二甲基吡啶的重量体积比为6.6:1；碘甲烷与DMF的重量体积比为1:4.3；将分别溶解了N-（5-氨基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯和碘甲烷的DMF溶液由两个进料注射口等摩尔泵入高通量-微通道反应器；

b.反应器置于至35℃的恒温水浴中，反应液以10mL/min的流速进入反应器进行反应，收集出口反应液，降温至室温，加入相当于反应液2倍体积的水和相当于反应液1倍体积的乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取反应液两次，合并有机层，水层用相当于反应液1倍体积的饱和无水碳酸钠溶液碱解后，再用乙酸乙酯萃取碱解后的水相，合并反应液萃取的有机层及水层碱解后萃取的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，得N-（5-甲胺基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯。